楊麗華，劉 義，王艷玲，馬媛媛

使用他汀類藥物降低膽固醇已被證實對冠狀動脈、頸動脈和顱內(nèi)動脈粥樣硬化具有保護作用[1-2]。臨床研究證實服用他汀類藥物具有穩(wěn)定斑塊，保留微血管完整性，減少斑塊破裂發(fā)生率，使得動脈粥樣硬化病人的血管事件顯著減少[3-4]。目前已知在頸動脈粥樣性狹窄的易損斑塊與卒中發(fā)生的高風(fēng)險密切相關(guān)，冠狀動脈粥樣硬化的斑塊破裂后形成血栓進而引起急性心肌梗死。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄引起缺血性卒中的發(fā)病機制包括血流動力學(xué)低灌注、動脈栓塞、斑塊破裂導(dǎo)致原位血栓形成及局部分支閉塞等多種機制[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的血管多為輕到中度狹窄，甚至有不少腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病人在積極藥物治療后顱內(nèi)動脈管腔仍進行性狹窄。深層次了解易損斑塊、早期識別易損斑塊并給予積極的干預(yù)措施對腦血管病的轉(zhuǎn)歸非常重要。受傳統(tǒng)顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊成像技術(shù)的局限，目前尚缺少有關(guān)顱內(nèi)動脈粥樣硬化病人卒中前服用他汀類藥物對易損斑塊的研究。因此，本研究的目的是運用高分辨率磁共振成像(HR-MRI)評估卒中前服用他汀類藥物的劑量對顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊特征(狹窄程度、血管重塑程度和斑塊活化程度等)的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年5月—2017年5月我院收治的大腦中動脈粥樣硬化性狹窄引起的急性缺血性卒中病人132例，最終符合入組標(biāo)準的共53例，篩選流程見圖1。

納入標(biāo)準：①磁共振血管成像(MRA)上單側(cè)大腦中動脈M1段狹窄>30%；②無MR掃描禁忌證；③同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄程度<50%；④圖片質(zhì)量可用于診斷和分析；⑤沒有非動脈粥樣硬化性血管病變，如血管炎、煙霧病、腦出血、腫瘤等；⑥無潛在的心源性栓塞，如心房顫動、心臟瓣膜病、擴張型心肌病等心源性病變；⑦簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準：①既往有卒中病史；②發(fā)病到入院時間超過24 h；③有嚴重的神經(jīng)缺陷無法合作；④質(zhì)量差的成像數(shù)據(jù)，如運動偽像；⑤卒中前服用他汀類藥物<30 d。

圖1病例篩選流程圖

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集及分組 收集病人入院時的相關(guān)臨床參數(shù)包括性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、血糖、總膽固醇(TC)、磷脂酶A2(Lp-PLA2)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)、白細胞計數(shù)(WBC)、入院到HR-MRI檢查時間以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。根據(jù)NIHSS評分將病人的卒中嚴重程度分為輕度(NIHSS評分≤8分)、中度(NIHSS 評分9～13分)、重度(NIHSS評分≥14分)。NIHSS評分較高表明中風(fēng)更嚴重，預(yù)后較差。記錄發(fā)病前他汀類藥物的類型和劑量，并根據(jù)他汀類藥物使用劑量分為對照組(未服用)、低劑量組(<40 mg)和高劑量組(≥40 mg)[6]，卒中前服用他汀類藥物是指發(fā)生缺血性腦卒中前30 d常規(guī)服用他汀類藥物治療。所有病人在入院后3 d內(nèi)進行標(biāo)準MR方案，包括軸向平掃T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、T2流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)、擴散加權(quán)成像(DWI)、飛行時間MRA(TOF-MRA)。

1.2.2 HR-MRI檢查方法 所有病人均使用具有8通道接收器陣列頭部線圈的3-Tesla MR掃描儀(Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands)進行大腦中動脈狹窄的HR-MRI檢查。運用TOF-MRA重建并確定血管結(jié)構(gòu)，然后定位大腦中動脈狹窄位置。HR-MRI掃描包括垂直于大腦中動脈M1段的黑水T1WI、T2WI和質(zhì)子密度加權(quán)成像(PDWI)。應(yīng)用HR-MRI的成像序列參數(shù)，①TOF-MRA：重復(fù)時間(TR)22 ms，回波時間(TE)3.45 ms，激勵次數(shù)(NEX)1，視場(FOV)200 mm×84 mm，矩陣大小332×227，切片間隙0.6 mm，切片數(shù)140；②T1WI：TR1 000 ms， TE9 ms，NEX 2，F(xiàn)OV 80 mm×80 mm，矩陣尺寸180 mm×144 mm，切片厚度2.0 mm，切片間隙0 mm，切片數(shù)6；③T2WI：TR 3 000 ms，TE80 ms，NEX 1，F(xiàn)OV 80 mm×80 mm，矩陣大小180 mm×144 mm，切片厚度2.0 mm，切片間隙0 mm，切片數(shù)6；④PDWI：TR 2 000 ms，TE9 ms，NEX 2，F(xiàn)OV80 mm×80 mm，矩陣大小180 mm×144 mm，切片厚度2.0 mm，切片間隙0 mm，切片數(shù)6。

所有參數(shù)測量均在Philips Intellispace Portal工作站上進行MR圖像分析。將PDWI的短軸向圖像放大到300%，并測量最狹窄部位和參照部位大腦中動脈的血管面積和管腔面積。參照部位是指最接近大腦中動脈狹窄處的無斑塊或最小病變部分。如果近端參照部位不可用，則使用相鄰的遠端部位。當(dāng)在癥狀性顱內(nèi)動脈中檢測到多個斑塊時，選擇狹窄程度最高的斑塊用于分析。HR-MRI中大腦中動脈的狹窄程度計算公式：狹窄程度=[1-管腔面積(狹窄)/管腔面積(參照)]×100%。壁面積=血管面積-管腔面積，斑塊面積=壁面積(狹窄)-壁面積(參照)，重建指數(shù)=血管面積(狹窄)/血管面積(參照)。壁面積指數(shù)=壁面積(狹窄)/壁面積(參照)。掃描后由兩名專業(yè)放射科醫(yī)師共同測量完成，然后計算平均值。比較T1液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像對照前后，以確定是否存在斑塊增強，以及增強模式和增強體積。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較 3.0T HR-MRI掃描后發(fā)現(xiàn)共有132例病人存在大腦中動脈粥樣硬化性狹窄。最終符合入組標(biāo)準的共53例，其中對照組25例，高劑量組12例，低劑量組16例。其中男28例，入院時有43例患有高脂血癥史。盡管有高脂血癥，但仍有10例病人未服用他汀類藥物。3組性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病、血糖、LP-PLA2、HDL、TG、WBC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但對照組TC(P=0.025)和LDL(P=0.047)明顯高于高劑量組、低劑量組，高脂血癥比例低于高劑量組、低劑量組(P=0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組血管及斑塊參數(shù)比較 形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)，3組顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的NIHSS評分、狹窄程度、重塑指數(shù)、壁面積指數(shù)以及血管面積、管腔面積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。斑塊活性參數(shù)中，狹窄血管內(nèi)斑塊的增強比例隨著他汀類藥物的使用劑量增大而降低(P=0.033)，3組斑塊增強體積比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，在梗死模式方面，病人在卒中前接受他汀治療的病人更有可能出現(xiàn)大腦深層皮質(zhì)梗死(P=0.043)。詳見表2。

表2 3組血管及斑塊參數(shù)比較

2.3 顱內(nèi)動脈粥樣硬化性斑塊增強多變量分析結(jié)果 調(diào)整可能的混雜因素后，卒中前服用他汀類藥物的低劑量組[OR=2.36，95%CI(1.32，4.67)，P=0.001]、高劑量組[OR=5.43，95%CI(2.54，8.62)，P=0.037]、Lp-PLA2水平[OR=0.32，95%CI(0.11，0.54)，P=0.024]分別與斑塊增強獨立相關(guān)。詳見表3。

表3 顱內(nèi)斑塊增強的多變量回歸分析

3 討 論

他汀類藥物不僅有降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用，還具有改善神經(jīng)血管內(nèi)皮微環(huán)境、抗血管內(nèi)皮炎癥、抗氧化、間接舒張微血管、改善腦代謝等作用[7]，并且能夠通過多種機制穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，防止不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成。他汀類藥物已經(jīng)被認為是腦卒中一級、二級預(yù)防藥物[8]。動脈粥樣硬化斑塊突然破損、血小板激活、血栓形成是顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄引起缺血性卒中的重要發(fā)病機制。美國心臟協(xié)會/美國中風(fēng)協(xié)會指導(dǎo)方針中對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中病人建議使用大劑量他汀類藥物治療[9]。然而，不同劑量的他汀類藥物治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中的差異性仍有待研究。由于受傳統(tǒng)顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊成像技術(shù)的局限，目前仍缺少顱內(nèi)動脈粥樣硬化易損斑塊與卒中防治的研究。

顱內(nèi)外血管狹窄的傳統(tǒng)影像學(xué)檢查均不能準確評估血管狹窄程度：如CT血管成像(CTA)的空間分辨率較低，難以識別薄纖維帽纖維斑塊；且受圖像噪聲及對比劑干擾等因素影響，對低密度成分區(qū)分不佳，不能直接反映斑塊的炎癥程度。傳統(tǒng)B超可提供頸動脈內(nèi)膜中層厚度、管腔狹窄程度、斑塊體積和斑塊內(nèi)部回聲特點等信息，但局限性和主觀性較大，也無法對顱內(nèi)血管進行檢測。數(shù)字減影血管造影(DSA)則存在有創(chuàng)性、昂貴、間接顯示的局限。MRA檢查不僅可顯示血管狹窄程度，還可顯示偏心型生長的斑塊，可直接顯示斑塊大小、潰瘍，同時可利用各種MR檢查序列測定斑塊內(nèi)成分等易損性指標(biāo)?？筛鶕?jù)不同序列圖像中信號強弱的不同來區(qū)分纖維帽的厚度和完整性。但圖像容易受到呼吸、低分辨率和運動等相關(guān)噪音的影響[10-11]。而新近出現(xiàn)的HR-MRI通過強大的計算處理和高分辨率可用來定性、定量評價斑塊的成分、性質(zhì)(如脂質(zhì)核、纖維帽、出血及鈣化等)以及重塑模式[12-13]，可用于顱內(nèi)血管斑塊易損性的判定，對進一步探討動脈粥樣硬化引發(fā)缺血性卒中的病理生理機制，指導(dǎo)早期卒中防治起到推進作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，高、低劑量組斑塊增強比例和斑塊體積均較對照組降低，提示卒中前服用他汀類藥物可以增強斑塊的穩(wěn)定性。這與既往研究結(jié)果相同，研究證實斑塊增強程度與卒中程度、新生血管形成、血管內(nèi)皮通透性增加具有顯著相關(guān)性[14]。這表明適當(dāng)?shù)乃☆愃幬镏委熡兄谕ㄟ^穩(wěn)定顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊來預(yù)防大范圍的皮層梗死。

既往研究表明HR-MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)不同臨床癥狀與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中亞型之間的相關(guān)性[15]。梗死范圍超過紋狀體區(qū)域的病人狹窄程度均較重，并且有較高比例的斑塊增強。在本研究中，3組血管狹窄程度、重塑指數(shù)和壁面積指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是由于他汀類藥物主要起到穩(wěn)定斑塊作用，對于改變狹窄程度和重塑狀態(tài)的作用較小。此外，在使用高劑量他汀類藥物發(fā)生缺血性卒中的病人中，其病變僅限于深部腦組織。因此，他汀類藥物使用可能對分支閉塞性疾病的保護作用有限。在本研究中，卒中前服用他汀類藥物治療的病人和對照組相比卒中嚴重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認為卒中嚴重程度主要與病變范圍相關(guān)，既往研究強調(diào)了病變范圍對卒中嚴重程度和長期預(yù)后的重要性，而與他汀類藥物治療無關(guān)[16]。

Lp-PLA2是由低密度脂蛋白水解氧化磷脂的炎性細胞產(chǎn)生的酶，與本研究中斑塊增生的體積顯著相關(guān)。Lp-PLA2水平升高是冠心病和腦卒中的重要危險因素[17]。既往研究表明，使用他汀類藥物后Lp-PLA2水平降低對心血管事件發(fā)生率的減低具有顯著預(yù)測作用[18]。最近研究表明，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)缺氧和新生微血管形成是由斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)引起[19]。但是，本研究中高、低劑量組炎性生物標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2較對照組均無明顯降低。因此還需對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中病人的多種炎性生物標(biāo)志物對易損斑塊穩(wěn)定作用的病理生理機制做進一步研究。

本研究局限在于：首先，盡管他汀類藥物用于卒中的一級預(yù)防，但本研究中大部分顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中病人未服用他汀類藥物；第二，由于本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，并且未能記錄病人使用他汀類藥物治療的準確時間和劑量水平，因此研究結(jié)果的可推廣性受到限制；第三，由于本研究僅包括顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中病人，無法確定他汀類藥物治療是否減少病人心血管事件發(fā)生率。總之，本研究結(jié)果表明，卒中前服用他汀類藥物可用于調(diào)節(jié)顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中病人的斑塊增生程度，并減少大皮質(zhì)梗死病人的比例。進一步強調(diào)了適當(dāng)?shù)念A(yù)防性使用他汀類藥物治療對于減少顱內(nèi)動脈粥樣硬化病人大面積皮層梗死的重要性。