張征，鄒大進(jìn)

1.上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200431；2.上海市長海醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433

1 前言

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者隨著病情進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能減退，需要進(jìn)行胰島素補(bǔ)充或替代治療以達(dá)到有效的血糖控制。在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案?；A(chǔ)胰島素是2019年美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association,ADA)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)指南中優(yōu)先推薦的胰島素起始治療方案[1]，在控制基礎(chǔ)血糖方面更具優(yōu)勢。然而，我國T2DM患者多表現(xiàn)為餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)升高[2]，僅僅控制空腹血糖很難實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，且PPG是重要的心血管疾病和全因死亡預(yù)測因子之一[3]。既往基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化升級方案包括加用口服降糖藥，換用預(yù)混胰島素，胰島素強(qiáng)化治療(多次注射)等。而新型降糖藥物的上市，為基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化升級方案提供了更多的選擇。目前，GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)類藥物的開發(fā)主要包括了以人GLP-1和Exentin-4為基礎(chǔ)的兩大類分子。根據(jù)藥代動力學(xué)特點(diǎn)的不同，可將GLP-1RA分為餐時GLP-1RA和非餐時GLP-1RA。非餐時GLP-1RA降低空腹血糖的效果更強(qiáng)，而餐時GLP-1RA主要通過延緩胃排空發(fā)揮作用，故降低PPG的效果更為顯著。其中，利司那肽是唯一一個一天只需給藥一次的餐時GLP-1RA，更適合與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合使用，在保證有效性和安全性的同時，使用方法更為簡便，有助于提高患者依從性，改善血糖控制。利司那肽也是目前我國唯一擁有基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合適應(yīng)證的GLP-1RA，每日注射一次即可有效降低三餐PPG，具有低血糖風(fēng)險小、減輕體重和減少胰島素用量等多重優(yōu)勢，正在受到越來越多的關(guān)注。目前，利司那肽與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合的固定比例復(fù)方制劑已被開發(fā)，其臨床應(yīng)用前景將更為廣闊。

2 利司那肽與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合方案控制血糖的機(jī)制和療效互補(bǔ)

利司那肽是一種含有44 個氨基酸的多肽，在Extendin-4的基礎(chǔ)上去掉第38位的脯氨酸，并在39位的絲氨酸連接6個賴氨酸修飾而成，和人GLP-1的同源性為50%。修飾后的結(jié)構(gòu)提高了藥物對抗二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解的能力，可將半衰期延長至3～4h。雖然利司那肽的半衰期短于非餐時GLP-1RA，但與GLP-1受體的親和力是生理性GLP-1的四倍。因此，利司那肽與受體的解離速度較慢，可延長藥理學(xué)效應(yīng)的持續(xù)時間，一天一次給藥即可維持全天療效[4]。

與其他餐時GLP-1RA作用類似，利司那肽可以激活GLP-1受體和延緩胃排空，降低PPG水平[4]，但利司那肽的獨(dú)特之處在于延緩胃排空的作用較長，可以持續(xù)12h以上，一天給藥一次就可以降低三餐PPG水平[5]。Lorenz等[6]研究發(fā)現(xiàn)，早餐前15min注射利司那肽后，受試者的早、中、晚三餐PPG水平均有不同程度的降低，早餐后PPG的降幅最大。研究認(rèn)為，早餐PPG水平降低的主要原因是抑制了胃排空，而午餐和晚餐PPG水平降低的原因可能是胃排空延緩，也可能是胰島素分泌增加、胰高血糖素受抑或上述機(jī)制的共同作用。Becker等[7]研究也顯示，利司那肽使T2DM患者標(biāo)準(zhǔn)化靜脈葡萄糖負(fù)荷后的早相胰島素分泌增至2.8倍，晚相胰島素分泌增至1.6倍。GetGoal-S研究[8]也發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，利司那肽顯著降低2hPPG水平(平均降幅分別為-0.21和-6.19mmol/L，P＜0.0001)和餐后血糖漂移[平均降幅分別為+0.35和-5.22mmol/L，95%CI(-6.4～-4.7)]。研究中還發(fā)現(xiàn)，利司那肽組餐后2h胰高血糖素水平較安慰劑顯著降低，提示利司那肽降低PPG的主要機(jī)制不僅為延緩胃排空，也可通過增加胰島素分泌和抑制餐后胰高血糖素水平進(jìn)一步加強(qiáng)降低PPG水平。

鑒于利司那肽降低PPG水平的突出效應(yīng)，且具有GLP-1RA獨(dú)有的葡萄糖依賴性降糖作用、低血糖風(fēng)險低和減輕患者體重等特征，利司那肽可以作為速效胰島素的替代藥物，用于基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療。基礎(chǔ)胰島素主要用于補(bǔ)充全天基礎(chǔ)的胰島素分泌，控制全天血糖基線，利司那肽則主要作用于PPG水平，二者機(jī)制互補(bǔ)，聯(lián)合應(yīng)用有助于全面控制血糖。另一方面，二者聯(lián)合應(yīng)用，減少胰島素治療帶來的體重和低血糖風(fēng)險，還可節(jié)省胰島素用量。此外，臨床前研究提示，胰島素類似物和GLP-1RA兩類藥物都具有對β細(xì)胞的保護(hù)功能，二者聯(lián)合可能進(jìn)一步增強(qiáng)對T2DM患者的胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用[9]?；谏鲜鲈?，很多學(xué)者推薦使用利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的治療方案[4,10]。

利司那肽不僅降低PPG水平效果顯著，而且還具有較好的安全性和耐受性，適用于廣泛的患者人群。GetGoal-X[11]研究結(jié)果顯示，利司那肽每日一次降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)的效果與艾塞那肽每日兩次治療相似，但利司那肽組癥狀低血糖(分別為2.5%和7.9%，P＜0.05)和胃腸不良事件(分別為24.5%和35.1%，P＜0.05)的發(fā)生率顯著低于艾塞那肽治療組。GetGoal-O研究[12]也證實(shí)，利司那肽用于年齡≥70歲的老年T2DM人群同樣安全有效，且適用于輕中度腎功能不全的老年T2DM患者，無需調(diào)整劑量。

3 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療相對其他注射治療方案有療效和安全性優(yōu)勢

利司那肽是目前唯一在中國擁有基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合適應(yīng)證的GLP-1RA，二者聯(lián)合應(yīng)用，具有多重優(yōu)勢。利司那肽+基礎(chǔ)胰島素主要適用于空腹和餐后血糖均比較高的患者，此類患者有多種選擇。一項(xiàng)主要以中國T2DM患者為研究對象的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[3]顯示，對于基礎(chǔ)胰島素±二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素對血糖控制優(yōu)于安慰劑組，可顯著降低患者的HbA1c(0.62%vs-0.11%，P＜0.0001)、2hPPG(-4.06mmol/Lvs-0.61mmol/L，P＜0.0001)和2h血糖漂移(-3.87mmol/Lvs-0.74mmol/L，P＜0.0001)，同時可帶來減重獲益(分別為-1.2kg和-0.1kg，P＜0.0001)，且不增加低血糖風(fēng)險(分別為15.6%vs13.5%，P=NS)。該研究為基礎(chǔ)胰島素±二甲雙胍優(yōu)化治療后仍無法達(dá)標(biāo)的治療困難人群提供了一個有效且安全的解決方案。利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療方案的有效性和安全性結(jié)果也在真實(shí)世界研究中得到了驗(yàn)證。一項(xiàng)納入1437例患者的真實(shí)世界研究[13]結(jié)果顯示，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療24周可使更高比例的患者血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c＜7%：26.9%；HbA1c＜6.5%：9.8%)，HbA1c平均降幅0.94%。三餐后PPG水平也有顯著降低，降幅為1.9～2.1mmol/L?；颊唧w重平均減輕3.1kg，且低血糖風(fēng)險極低。

除此之外，在利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素方案與其他基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化升級方案的直接或間接比較中，也積累了很多有臨床價值的證據(jù)。

3.1 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素vs預(yù)混胰島素盡管目前尚無利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素的直接對比臨床研究，但在一些觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)混胰島素治療效果不佳的患者轉(zhuǎn)為利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的方案，可獲得更好的血糖控制結(jié)果[14,15]。一項(xiàng)對9例預(yù)混胰島素控制不滿意的T2DM患者的觀察性研究[14]顯示，在轉(zhuǎn)為利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療12周后，平均HbA1c降低0.5%，體重減輕1.4kg，且患者胰島素用量減少，并伴有低血糖風(fēng)險降低。另一項(xiàng)對111例預(yù)混、基礎(chǔ)-餐時或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥治療效果不佳患者的觀察性研究[15]中也顯示，無論既往胰島素治療方案如何，轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合利司那肽治療后，患者的HbA1c、FPG、PPG水平和體重均有顯著降低。研究認(rèn)為，對病程較長、既往其他胰島素方案治療控制欠佳者，轉(zhuǎn)為利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療可進(jìn)一步改善血糖控制，且減輕體重的效果明顯。

3.2 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素vs基礎(chǔ)-餐時方案已有一些Ⅲ期臨床研究對利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素與基礎(chǔ)-餐時胰島素方案進(jìn)行了比較[16,17]。GetGoal Duo-2研究[18]中，既往基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥控制不滿意的超重T2DM患者停用口服藥，隨機(jī)改為聯(lián)合利司那肽或谷賴胰島素每日1次或每日3次治療。結(jié)果顯示，利司那肽組的血糖控制與谷賴胰島素每日1次或3次組相似，但癥狀性低血糖發(fā)生率和體重均低于其他兩組(體重變化分別為-0.6kg、+1kg和+1.4kg)，利司那肽組達(dá)到HbA1c＜7%，且無體重增加或有癥狀低血糖復(fù)合終點(diǎn)的比例是谷賴胰島素組的兩倍。接受胰島素每日多次注射(multiple daily injections,MDI)超過3個月的日本T2DM患者的研究[16]中，患者被隨機(jī)分配至繼續(xù)MDI組和利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素組。結(jié)果顯示，治療12周，兩組血糖控制無顯著差異，但利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素組的糖尿病治療滿意度問卷評分顯著高于MDI組。MDI組體重增加0.6kg，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素組體重減輕2.5kg，二者具有統(tǒng)計學(xué)差異。上述研究結(jié)果提示，與基礎(chǔ)-追加或基礎(chǔ)-餐時胰島素方案相比，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療方案在有效控制血糖的同時，可減少低血糖事件，同時伴有減重效應(yīng)，且方案更為簡化。上述優(yōu)勢致使患者滿意度大幅提高，而治療滿意度提高將改善患者的治療依從性，有助于血糖達(dá)標(biāo)和減少并發(fā)癥。在以患者為中心的治療決策制定過程中，上述研究為利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素方案提供了有力的循證支持。

3.3 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素 vs 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥在一項(xiàng)針對日本T2DM患者的研究中，應(yīng)用甘精胰島素分別追加維格列汀或利司那肽治療，兩組血糖控制療效相似，但利司那肽組降低體重的作用較維格列汀更強(qiáng)[17]。在齋月期間T2DM患者人群中，與磺脲類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療相比，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的降糖療效與之相似，但各種分類的低血糖發(fā)作顯著減少。研究認(rèn)為，對于易發(fā)生低血糖患者，或者在低血糖高發(fā)時期，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素是更安全的選擇[19]。

此外，網(wǎng)狀Meta分析還對比了利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)-追加胰島素方案和基礎(chǔ)-餐時胰島素方案的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)利司那肽+甘精胰島素在降低HbA1c水平方面效果與其他三組相似，平均差(MD)分別為-0.12(95%CI-0.50～0.25)、-0.23(95%CI-0.61～0.15)、-0.09(95%CI-0.31～0.49)；但低血糖風(fēng)險更少，且伴有體重減少[20]?？傊?，相對于其他追加餐時成分的胰島素治療，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的降糖效果毫不遜色，且具有減少低血糖風(fēng)險和減輕體重的獨(dú)特優(yōu)勢，有利于提高患者生活質(zhì)量和治療依從性，進(jìn)而可能增加血糖控制達(dá)標(biāo)和預(yù)防并發(fā)癥的機(jī)會。

4 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素不同用法和劑量比例對療效和安全性的影響探討

利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素方案無需隨餐注射，可根據(jù)患者具體情況設(shè)定注射時間。利司那肽和基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的具體方法在不同研究有所差異。GetGoal Duo-2研究中，甘精胰島素一般在早餐或晚餐時注射(26%選擇早餐時，74%選擇晚餐時)，利司那肽則選擇在主餐前30～60min前注射(主餐是根據(jù)個人習(xí)慣，每天進(jìn)食最多的一餐，可以是早餐、中餐或晚餐中的任一餐。該研究中30%的患者于早餐前用藥，70%的患者于晚餐前用藥)[18]；GetGoal Duo-1[21]、GetGoal-L[22]、GetGoal-L-C[3]研究則選擇在早餐前1h內(nèi)注射利司那肽，甘精胰島素的注射時間均未注明。Bo?ek T等[15]研究中則將利司那肽放在早餐前(43.6%)或中餐前注射(53.6%)；基礎(chǔ)胰島素在晚間(73.7%)或清晨注射(26.3%)。上述研究中，無論利司那肽用于哪一餐前注射，均能降低PPG水平，但不同給藥時間與PPG降幅之間未見明確關(guān)系(降幅多在2.1～5.5mmol/L之間)。關(guān)于給藥劑量，利司那肽一般起始劑量為10μg/d，治療2周，隨后增至20μg/d。GetGoal Duo-2研究中，甘精胰島素劑量在導(dǎo)入期開始時約為40IU/d，導(dǎo)入期結(jié)束后增至65～68IU/d，第26周時為61～67IU/d[18]，GetGoal-L研究中基線時利司那肽和安慰劑組的基礎(chǔ)胰島素劑量均值分別為58IU/d和54IU/d，第24周時分別為57IU/d和50IU/d[22]。這兩項(xiàng)主要針對歐美人群的研究中，達(dá)到穩(wěn)定劑量后的利司那肽與基礎(chǔ)胰島素比例大約為1:3。而在對亞洲人群的GetGoal-L-C研究中，第24周時利司那肽組基礎(chǔ)胰島素劑量為37.8IU/d，利司那肽與基礎(chǔ)胰島素的劑量比例大約為1:2[3]?？梢?，亞洲人群治療劑量穩(wěn)定后利司那肽與基礎(chǔ)胰島素的比例不同于歐美人群。

盡管利司那肽和基礎(chǔ)胰島素每日均只需注射1次，但聯(lián)合治療仍需每日注射兩次，治療方案的復(fù)雜性可能降低患者對治療的依從性。研究發(fā)現(xiàn)，即使在發(fā)達(dá)國家，慢性疾病藥物治療的依從性也僅為50%，且治療方案復(fù)雜和不良反應(yīng)是影響治療依從性的重要因素[23]。開發(fā)基礎(chǔ)胰島素/利司那肽復(fù)合制劑可能進(jìn)一步簡化方案，提高依從性。在歐洲、美國和其他一些國家，已核準(zhǔn)甘精胰島素+利司那肽的固定比例復(fù)合制劑(insulin glargine/lixisenatide fixed ratio combination,iGlarLixi)的2:1(2IU甘精胰島素對1μg的利司那肽)和3:1劑型(3IU甘精胰島素對1μg的利司那肽)。日本人因體重和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)較低，通常需要的胰島素劑量低于西方人群，故將其調(diào)整為1:1劑型(5μg/5IU，10μg/10IU)[24]。目前，目前在歐美國家常用的復(fù)方制劑中利司那肽與甘精胰島素劑量比例為1:3，每一支的成分是利司那肽99μg+甘精胰島素300IU(3mL/支，利司那肽和甘精胰島素濃度分別為33μg/mL和100U/mL)。這一劑量范圍可滿足平時單用甘精胰島素60IU/d或利司那肽20mg/d仍然無法控制血糖的患者，可控制80%的基礎(chǔ)胰島素?zé)o法血糖達(dá)標(biāo)的T2DM患者[25]。Niemoeller E等[26]利用多重比較的事后分析發(fā)現(xiàn)，對于不同疾病嚴(yán)重程度的T2DM患者(HbA1c≤8%，8%～9%，＞9%)，iGlarLixi的血糖控制效果均優(yōu)于甘精胰島素單藥治療。并有研究[27]顯示，iGlarLixi的降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素追加利司那肽的自由聯(lián)合序貫治療，iGlarLixi治療者的HbA1c降幅顯著增大，盡管iGlarLixi治療者使用的胰島素劑量較低，但有更多患者達(dá)到HbA1c＜53mmol/mol的目標(biāo)，且胃腸道不良反應(yīng)較自由聯(lián)合序貫治療者明顯減少。其原因可能為固定比例復(fù)方制劑的使用更為簡便，減少了注射次數(shù)，導(dǎo)致治療依從性提高。此外，由于iGlarLixi的劑量是根據(jù)對基礎(chǔ)胰島素的需求調(diào)整的，故利司那肽的劑量遞增更為緩慢，因此減少了胃腸道不良反應(yīng)[28,29]。固定比例復(fù)方制劑的缺陷在于會限制兩種成分的最高劑量，故對需要較大劑量某一成分的患者，更宜選擇自由聯(lián)合[25]。

5 結(jié)語

利司那肽是目前唯一一種每日給藥1次即可控制全天餐后血糖的藥物，與每日給藥1次可控制全天基礎(chǔ)血糖的基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合使用是一種全新的給藥方式，二者聯(lián)合使用更為簡便，且由于利司那肽具有低血糖風(fēng)險小、減輕體重、減少胰島素用量等優(yōu)勢，患者對治療的滿意度更高。上述特點(diǎn)均有利于提高患者對治療的依從性，促使血糖更快地持續(xù)達(dá)標(biāo)。利司那肽與甘精胰島素的新型固定比例復(fù)方制劑每日只需注射1次，在保證降糖有效性的同時，還可進(jìn)一步減少胃腸道不良反應(yīng)，是繼預(yù)混胰島素之后又一種全新的簡化方案選擇。因此，對于基礎(chǔ)胰島素起始治療失敗的T2DM患者，利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素是一種可優(yōu)先考慮的新型治療升級方案。