《預(yù)混胰島素50制劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》編寫委員會

餐后高血糖是中國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的突出特點(diǎn)，其主要原因?yàn)棣录?xì)胞功能異常導(dǎo)致的胰島素早相分泌不足[1,2]。2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，應(yīng)盡早開始胰島素治療[3]。

預(yù)混胰島素50是一種含有50%中效胰島素和50%短效胰島素成分的預(yù)混胰島素制劑，可控制空腹血糖同時(shí)有效降低餐后血糖，很好地模擬了生理狀態(tài)下胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)的分泌模式，對減少餐后血糖漂移、維持全天血糖平穩(wěn)具有重要意義。

1 預(yù)混胰島素50制劑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)

正常受試者全天24h分泌的胰島素中基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素的比例約為1:1。因此，50/50劑型的高比例預(yù)混胰島素可能較其他比例預(yù)混胰島素能更好地模擬生理性胰島素分泌。目前，我國上市的預(yù)混胰島素50制劑包括預(yù)混人胰島素50R、預(yù)混胰島素類似物賴脯胰島素50和門冬胰島素50。各種預(yù)混胰島素50制劑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)見表1。

表1 預(yù)混胰島素50制劑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)*

從藥代動力學(xué)參數(shù)可見，與預(yù)混人胰島素50R相比，預(yù)混胰島素類似物50具有以下優(yōu)點(diǎn)：①起效迅速，可緊鄰餐前注射，必要時(shí)也可在餐后立即注射；②達(dá)峰時(shí)間快，峰值維持時(shí)間短，在有效控制餐后血糖的同時(shí)可減少低血糖的發(fā)生。

2 預(yù)混胰島素50制劑的有效性與安全性

預(yù)混胰島素50制劑含有基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素成分，可同時(shí)兼顧降低空腹血糖和餐后血糖，進(jìn)入臨床以來，積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，其臨床療效和安全性得到了充分驗(yàn)證。

2.1 預(yù)混胰島素類似物50 vs 預(yù)混人胰島素50R一項(xiàng)為期12周、納入480例使用口服降糖藥或胰島素治療血糖控制不佳的1型和2型糖尿病患者的多中心、隨機(jī)對照臨床研究[4]顯示，預(yù)混人胰島素50R治療能顯著降低患者的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)和餐后2h血糖(2-hour postprandial plasma glucose,2h PPG)水平，且耐受性良好。

預(yù)混胰島素類似物50通過對天然人胰島素肽鏈進(jìn)行修飾而改變胰島素的理化特性，從而得到具有較預(yù)混人胰島素50R更適合人體生理需求的胰島素制劑，療效和安全性更優(yōu)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、交叉對照研究[5]納入120例既往僅使用預(yù)混人胰島素50R或30R 2次/d治療的1型和2型糖尿病患者，按1:1隨機(jī)分為兩組，分別接受賴脯胰島素50或預(yù)混人胰島素50R 2次/d治療共24周(12周后調(diào)換方案)。結(jié)果顯示，賴脯胰島素50降低2h PPG(P=0.004)和2h PPG波動降低幅度顯著優(yōu)于預(yù)混人胰島素50R(-2.89mmol/Lvs-1.32mmol/L，P＜0.001)，兩組HbA1c和1h PPG降幅、胰島素用量及低血糖發(fā)生率相當(dāng)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)交叉試驗(yàn)[6]納入161例既往使用預(yù)混人胰島素50R 2次/d聯(lián)合二甲雙胍治療至少3個(gè)月的T2DM患者，按 1:1隨機(jī)分配至兩個(gè)治療序列，分別接受為期4周的門冬胰島素50或預(yù)混人胰島素50R 2次/d聯(lián)合二甲雙胍兩個(gè)階段治療。標(biāo)準(zhǔn)餐試驗(yàn)顯示，門冬胰島素50組較預(yù)混人胰島素50R組的2h PPG降幅均值(1.60mmol/Lvs1.02mmol/L，P=0.04)、夜間低血糖發(fā)生率[1.13vs2.86事件/(患者·年)，P＜0.01]均顯著降低，兩組的胰島素用量無顯著差異。上述研究結(jié)果表明，預(yù)混胰島素類似物50較預(yù)混人胰島素50R的療效和安全性更好，對餐后血糖的控制效果更佳。

2.2 預(yù)混胰島素類似物50 vs 預(yù)混胰島素25或30多項(xiàng)研究[7-12]結(jié)果表明，與預(yù)混胰島素25或30相比，預(yù)混胰島素類似物50可有效地降低T2DM患者的餐后血糖和血糖波動幅度，且在餐后血糖顯著升高的患者中可能療效更佳。一項(xiàng)對照臨床研究納入40例2次/d預(yù)混人胰島素30R治療血糖控制不佳的T2DM患者[7]，2h PPG≥11.1mmol/L者(20例)給予賴脯胰島素50，2h PPG＜11.1mmol/L者(20例)給予賴脯胰島素25，治療12周和24周時(shí)，賴脯胰島素50組HbA1c降低幅度均優(yōu)于賴脯胰島素25組，95%的患者治療滿意度高。一項(xiàng)為期4年、隨機(jī)、開放性標(biāo)簽、平行的多種族對照(CLASSIFY)研究[8]納入403例口服降糖藥治療不達(dá)標(biāo)的亞洲T2DM患者，接受2次/d賴脯胰島素50(196例)或賴脯胰島素25(207例)作為起始胰島素方案治療26周。結(jié)果顯示兩種治療方案均安全有效，二者降低HbA1c效果相似；但是，賴脯胰島素50降低1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol,1,5-AG)效果優(yōu)于賴脯胰島素25，賴脯胰島素25降低FPG效果優(yōu)于賴脯胰島素50，賴脯胰島素50治療組HbA1c＜7.0%和≤6.5%的患者達(dá)標(biāo)率比例更高，兩組胰島素用量、低血糖發(fā)生率無顯著差異。CLASSIFY研究中國亞組分析[9]提示，在基線HbA1c＞8.4%、2h PPG≥13.5mmol/L以及早餐后血糖增幅≥4.4mmol/L的患者中，賴脯胰島素50療效更佳，治療達(dá)標(biāo)率也更高；賴脯胰島素50較賴脯胰島素25降低晚餐前、晚餐后及睡前血糖更優(yōu)。每日碳水化合物攝取量比例越高的患者使用賴脯胰島素50治療HbA1c、餐后血糖和餐后血糖波動的改善更佳[10]。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、平行對照、單中心試驗(yàn)[11]納入80例口服降糖藥治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的T2DM患者按1:1隨機(jī)分組，分別接受2次/d門冬胰島素50或門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖治療12周，結(jié)果顯示，兩種治療方案在HbA1c降幅和HbA1c＜7.0%的患者達(dá)標(biāo)率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組在體重增幅和低血糖發(fā)生率方面亦無差別；但是，門冬胰島素30組FPG下降明顯，門冬胰島素50組2h PPG和血糖波動降幅更優(yōu)；亞組分析結(jié)果提示，在基線2h PPG≥17.6mmol/L或血糖波動幅度≥7.8mmol/L的患者中，門冬胰島素50聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖治療組HbA1c降幅更明顯。另一項(xiàng)納入603例T2DM患者、為期36周的隨機(jī)對照研究[12]結(jié)果顯示，與門冬胰島素30治療組相比，門冬胰島素50治療組HbA1c降幅顯著，HbA1c＜7.0%和≤6.5%的患者達(dá)標(biāo)率比例高；門冬胰島素50組患者24h血糖波動、平均血糖值及平均餐后血糖值明顯低于門冬胰島素30組。

2.2 預(yù)混胰島素類似物50方案 vs 基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案《中國2型糖尿病防治指南》推薦：預(yù)混胰島素類似物2～3次/d和基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素1～3次/d注射方案均可作為胰島素的強(qiáng)化治療方案。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究將374例既往使用甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的T2DM患者按1:1隨機(jī)分為兩組[13]，分別采取3次/d賴脯胰島素50強(qiáng)化治療和1次/d甘精胰島素+3次/d餐時(shí)賴脯胰島素強(qiáng)化治療24周，結(jié)果顯示，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療組在HbA1c降幅、HbA1c＜7.0%和≤6.5%達(dá)標(biāo)率方面明顯優(yōu)于3次/d賴脯胰島素50強(qiáng)化治療組，兩組在胰島素使用總量、體重增幅和低血糖事件方面無差異。另外一項(xiàng)為期24周的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗(yàn)[14]共納入399例2次/d預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的東亞T2DM患者，比較3次/d預(yù)混胰島素類似物強(qiáng)化治療方案(2次/d賴脯胰島素50+1次/d賴脯胰島素25，共197例)和基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療方案(1次/d甘精胰島素+3次/d餐時(shí)賴脯胰島素，共202例)的治療效果，結(jié)果顯示兩種治療方案在療效和安全性方面無差異。薈萃分析[15]結(jié)果表明，預(yù)混胰島素2～3次/d與基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素1～3次/d注射方案相比，二者在降低HbA1c幅度上無顯著差異，在低血糖發(fā)生率、體重增幅、胰島素治療劑量方面也無顯著差異。

3 預(yù)混胰島素50制劑的適用人群

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，推薦以下人群使用預(yù)混胰島素50制劑(尤其是預(yù)混胰島素類似物50)治療。

3.1 需要起始胰島素治療且餐后血糖顯著升高的患者已經(jīng)使用≥2種次大劑量口服降糖藥治療血糖仍不達(dá)標(biāo)或初診血糖較高(HbA1c≥9%或FPG≥11.1mmol/L)且伴有明顯高血糖癥狀的T2DM患者，推薦啟動胰島素治療[3]。對于餐后血糖≥13.5mmol/L或餐后血糖增幅≥4.4mmol/L的患者[9]，可考慮起始含有更高比例餐時(shí)胰島素的預(yù)混胰島素50制劑治療，并根據(jù)患者血糖升高的幅度以及血糖波動幅度選擇是否聯(lián)合口服降糖藥物。對于夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)高的患者也推薦使用預(yù)混胰島素50制劑治療。使用胰島素治療時(shí)建議停用磺脲類藥物。1型糖尿病患者在蜜月期可以考慮短期使用預(yù)混胰島素2次/d或預(yù)混胰島素類似物2～3次/d治療，預(yù)混胰島素不宜用于1型糖尿病的長期血糖控制[3]。

3.2 使用其他胰島素治療不達(dá)標(biāo)的患者

(1)使用基礎(chǔ)胰島素治療血糖不達(dá)標(biāo)的T2DM患者：如使用基礎(chǔ)胰島素治療3個(gè)月后，滿足下列條件之一：①FPG控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)；②餐后血糖增幅≥4.4mmol/L[9]；③基礎(chǔ)胰島素日治療劑量超過0.4～0.6IU/kg的患者，可以考慮調(diào)整為預(yù)混胰島素50制劑治療以降低PPG并促進(jìn)HbA1c盡快達(dá)標(biāo)。

(2)使用低預(yù)混胰島素治療餐后血糖不達(dá)標(biāo)的T2DM患者：經(jīng)充分的劑量優(yōu)化調(diào)整后(2～3次/d滴定至最大劑量且聯(lián)合口服降糖藥治療)，PPG仍然高于目標(biāo)值時(shí)，可考慮給予含有更高比例餐時(shí)胰島素的預(yù)混胰島素50制劑治療。

(3)在預(yù)混人胰島素2次/d療效不佳，或反復(fù)出現(xiàn)低血糖，或因注射胰島素后需等待30min方可進(jìn)食而依從不佳的患者，可考慮調(diào)整為預(yù)混胰島素類似物2次/d[16]。

3.3 接受住院短期胰島素強(qiáng)化治療后出院需調(diào)整方案的患者住院期間接受胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素短期強(qiáng)化治療方案的T2DM患者，出院后堅(jiān)持原治療方案難度大、需要加強(qiáng)對餐后血糖控制的患者可調(diào)整為預(yù)混胰島素50制劑治療。有研究[17]表明，對伴明顯高血糖癥狀的初診T2DM患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素的比例45:55可以實(shí)現(xiàn)患者血糖快速平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，提示預(yù)混胰島素50制劑更接近短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)的基礎(chǔ)/餐時(shí)胰島素比例，符合人體胰島素分泌的模式，可作為簡便的替換和出院隨訪治療方案。

3.4 特殊人群[18]我國老年T2DM患者因受飲食習(xí)慣的影響，飲食中碳水化合物比例較高，造成PPG水平升高更顯著，但FPG水平可能不高，且老年患者對低血糖感知能力更差。因此，具備上述特點(diǎn)的老年T2DM患者如需啟動胰島素治療，傾向于選擇預(yù)混胰島素類似物50。

4 預(yù)混胰島素50制劑的劑量調(diào)整

4.1 起始劑量及劑量調(diào)整建議每日早、晚餐前分2次注射，預(yù)混人胰島素50R建議餐前30min注射，預(yù)混胰島素類似物50可緊鄰餐前或在餐中及餐后即刻注射。劑量從0.2～0.4IU·kg-1·d-1起始，早、晚餐按1∶1比例分配，此后根據(jù)每日末梢血糖監(jiān)測結(jié)果，每3天調(diào)整一次用量。根據(jù)睡前及空腹血糖水平調(diào)整晚餐前劑量，根據(jù)中餐及晚餐前血糖水平調(diào)整早餐前劑量。FPG控制在4～6mmol/L，PPG＜10mmol/L。

4.2 治療不達(dá)標(biāo)時(shí)的劑量調(diào)整若2次/d預(yù)混胰島素類似物50方案經(jīng)過充分地劑量優(yōu)化后，午餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，可以選擇：①聯(lián)合二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、胰島素增敏劑等口服降糖藥物，并結(jié)合睡前血糖適度增減胰島素劑量，每次調(diào)整劑量為1～4IU；②將預(yù)混胰島素類似物50的2次/d更換為3次/d，按早、晚餐前各2/5，午餐前1/5分配劑量，并根據(jù)末梢血糖檢測結(jié)果相應(yīng)調(diào)整各餐前的劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。

4.3 使用其他胰島素治療方案轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素50制劑方案時(shí)的劑量調(diào)整①經(jīng)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療后，HbA1c≥7%、FPG已達(dá)標(biāo)，而餐后血糖增幅≥4.4mmol/L(餐后血糖增幅=早餐后2h血糖-空腹血糖)[9]，可采用1∶1～1.3的比例[16,19]轉(zhuǎn)換為2次/d預(yù)混胰島素50制劑方案，按1∶1分配于早、晚餐前。隨后根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。②使用低預(yù)混胰島素治療餐后血糖增幅≥4.4mmol/L的患者可等量轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素50制劑治療，并根據(jù)末梢血糖值調(diào)整胰島素劑量直至血糖達(dá)標(biāo)。③使用預(yù)混人胰島素50R治療的患者建議按照相同日劑量轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物50治療。④進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的住院患者(非初發(fā)患者)：使用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案強(qiáng)化治療的患者如出院時(shí)餐時(shí)胰島素劑量∶基礎(chǔ)胰島素劑量≥1∶1或胰島素日總劑量≤1.0IU·kg-1·d-1，出院后可轉(zhuǎn)為2次/d預(yù)混胰島素50制劑治療，可將原胰島素日劑量減少20%～30%替換[16,18]，全天劑量按照1∶1分配于早、晚餐前注射，并根據(jù)血糖水平進(jìn)一步調(diào)整劑量；使用胰島素泵短期強(qiáng)化治療的患者，出院后也可轉(zhuǎn)為2次/d預(yù)混胰島素50制劑治療：早餐前注射劑量=[CSII早餐前劑量+(6:00～18:00的基礎(chǔ)率)+CSII午餐前量]；晚餐前劑量=[CSII 晚餐前劑量+(18:00～6:00基礎(chǔ)率)]。依據(jù)臨床情況決定在此劑量基礎(chǔ)上增加或減少10%～20%劑量，或維持原劑量。

5 血糖監(jiān)測方案[20]

表2 預(yù)混胰島素50制劑每日2次注射患者的自我血糖監(jiān)測方案*