趙天宇　信娜　孫愛民

“就像記憶被偷走了一樣，幾分鐘之前的事兒會突然想不起來”。這是阿爾茨海默病（AD）患者的痛——親人就在身邊，我卻不認識了。

在醫(yī)藥界這也是一個痛，全球都缺乏能治愈阿爾茨海默病的有效藥物。

即便是對病情有改善的藥物也寥寥無幾，已經(jīng)有17年沒有治療阿爾茨海默病的新藥上市。而全球有超過5000萬患者，中國患者占比超過1000萬。因而當(dāng)2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局公布，有條件批準甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊申請后，消息迅速刷屏。

這款新藥用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。11月4日，“阿爾茨海默概念股”普漲，京新藥業(yè)（002020.SZ）、藍豐生化（002513.SZ）開盤漲停。

患者家屬王婧所在的阿爾茨海默病病友群里熱鬧起來?！昂芏嚅L期潛水的群友都冒了出來，”王婧說，“有救星了?！?/p>

然而，醫(yī)藥界聽聞“九期一”獲批后，并不全是興奮，不乏潑冷水者。質(zhì)疑之處包括該藥的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)“顯得”略為不合常理，采用的認知功能量表（ADAS-cog）療效判定方法恐受主觀干預(yù)，生物標志物不明確等。

“九期一” III期臨床主要牽頭研究者肖世富對上述質(zhì)疑予以解釋。他對《財經(jīng)》記者分析，全球目前已上市的幾款治療阿爾茨海默病藥物，在治療輕中度阿爾茨海默病時，使用的主要療效指標都是ADAS-cog量表;做腦脊液檢查是可行的，但是絕大多數(shù)中國老人和家屬都拒絕進行抽取腦脊液的檢測，以老年斑顯像作為次要或支持性指標，在歐美可行，但國內(nèi)尚未批準用于臨床。臨床試驗的實際情況不可能像實驗室里設(shè)想的那么理想化。

肖世富稱，這個藥物目前是有條件獲批，還需要進行上市后的臨床療效和安全性觀察。從目前的研究結(jié)果來看，臨床治療效果是肯定的，但也“不能夸大其療效，還不能說是神藥”。

主要療效指標的爭議

“九期一”受到的最強烈質(zhì)疑是：該藥研究方法能否證實藥物的療效。

這款藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。由中科院上海藥物研究所研究員耿美玉領(lǐng)銜，與中國海洋大學(xué)、上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）接力組隊研發(fā)的。

共有1199例受試者參加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究。其中，III期臨床試驗由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國34家三甲醫(yī)院開展，共完成818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由全球最大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負責(zé)管理。

Ⅲ期臨床試驗是患者隨機入組，每日2次450毫克口服藥物或安慰劑，為期36周。受試者均為輕度至中度阿爾茨海默病。結(jié)果顯示，主要療效指標認知功能改善顯著。ADAS-Cog評分改善了2.54分（p<0.0001）。

ADAS全稱是阿爾茨海默病評定量表，分為ADAS-Cog（認知部分）和ADAS-Ncog（非認知部分）。

其中，ADAS-cog量表由12個項目組成，評分為0-75分，程度從“無錯誤或無損害”到“嚴重損害”。通常，未經(jīng)治療的中度阿爾茨海默患者ADAS-Cog總分變化為7分-10分/年，一般未經(jīng)治療的情況下每6個月ADAS分數(shù)自然上升4分，因此臨床上通常將降低4分作為抗癡呆藥物有效的標準，與對照組相差≥2.5分才能證明治療組有效。

“九期一”研究指標單一，正是有爭議的一點。其中，有質(zhì)疑者稱，生物標志物不明確。

美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在對早期阿爾茨海默病藥物研發(fā)指南中提出，對各種生物標志物的評估，可能為具有確定的臨床意義的藥物提供支持證據(jù)。

不過，有新藥研發(fā)人員直言，阿爾茨海默病藥物研發(fā)中，生物標志物其實從來就不是強制要求。

美國、歐盟和中國對于阿爾茨海默病的新藥臨床藥理研究指導(dǎo)原則中，都要求根據(jù)疾病的嚴重程度和發(fā)展階段，分為對癥治療研究和延緩或阻止病程進展的研究，每一類研究都有相應(yīng)的試驗指導(dǎo)原則。中國治療阿爾茨海默病新藥臨床研究指導(dǎo)原則中，沒有要求進行生物標志物檢測。

全球目前已上市的幾款治療阿爾茨海默病藥物，在治療輕中度阿爾茨海默病時，使用的主要療效指標都是ADAS-cog量表。“阿爾茨海默病的發(fā)病機制復(fù)雜，在既往臨床藥物試驗研究中發(fā)現(xiàn)，生物標志物作為療效指標是不太可靠的。有些臨床試驗結(jié)果顯示，生物標志物有明顯改善，但沒有臨床療效?！毙な栏徽f。

肖世富向《財經(jīng)》記者反復(fù)提及，臨床研發(fā)一款新藥，最重要的是要先確定它的療效和安全性，也就是患者大腦功能的改善，認知功能的改善最為重要，同時要耐受性和安全性良好，這是最主要的。

FDA的指南指出，目前人們對阿爾茨海默病中生物標志物的作用了解得還不夠充分，無法提供對病程的持續(xù)影響的證據(jù)。FDA鼓勵申報者，以預(yù)先指定的方式獨立地分析這些生物標志物的結(jié)果，但也提到，在將來的新藥市場推廣應(yīng)用中，將根據(jù)科學(xué)證據(jù)來解釋這些發(fā)現(xiàn)。

一位綠谷制藥相關(guān)負責(zé)人告訴《財經(jīng)》記者，該藥臨床Ⅲ期試驗相關(guān)論文已投遞給專業(yè)的醫(yī)學(xué)期刊，在論文發(fā)表前，目前沒有更多關(guān)于臨床的內(nèi)容對外公布。

肖世富說，歐美與中國的指導(dǎo)原則類似，主要療效指標有顯著療效，是必須要達到的。次要療效指標，包括總體印象、社會生活功能、精神行為異常，在歐美是要有至少一個指標達到顯著性統(tǒng)計意義。在中國2007年的指導(dǎo)原則中，次要療效指標最好能達到一個，但是，次要指標不能呈現(xiàn)反向變化趨勢。

同時他認為，病情比較輕的患者，ADAS-cog測量認知功能的變化不是很靈敏，而且病情比較輕的病人往往進展緩慢，可能要三五年才能觀察到明顯的變化。

另一個現(xiàn)實問題就是，測量生物標志物需要抽取腦脊液，這需要做腰椎穿刺來抽取。

肖世富說，中國的老年人特別害怕做腰椎穿刺，非常排斥，輕中度的病人尤其如此。臨床上同意抽取腦脊液的病人，要么是病情很嚴重，家屬抱著最后的希望;要么是發(fā)病年齡較輕，還是家庭的主要勞動力，身體較健壯，才愿意做腦脊液檢查。

檢測腦脊液，也會導(dǎo)致臨床研究成本繼續(xù)上升。從耿美玉GV-971研發(fā)團隊通過藥物篩選發(fā)現(xiàn)有效物質(zhì)起，上述綠谷制藥相關(guān)負責(zé)人告訴《財經(jīng)》記者，這項研究已歷時22年，耗費30億元。

謹慎為好

另一爭議點是，該藥物在24周-36周的有效性增長，以及安慰劑組在此期間大幅下滑，這樣的數(shù)據(jù)走向被認為略有怪異。

“謹慎為好?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)校長饒毅在社交平臺上如此評價。

對于GV-971臨床試驗中體現(xiàn)的安慰劑效應(yīng)，北京協(xié)和醫(yī)院教授張振馨表示，雖然4周-24周兩組趨勢相同，但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個組別之間每個相對基線變化值都有統(tǒng)計學(xué)意義，能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異。而在最后12周中，安慰劑效應(yīng)逐漸消失，更能表現(xiàn)出治療組中使用該藥的患者療效明顯。

肖世富說，按照目前的研究結(jié)果來看，臨床有顯著療效是肯定的。不過，在早期試驗設(shè)計時，最后半年的療效觀察原本多了一個療效評估點，但是在各參研單位主要研究者參加的方案討論會上，同意定稿時去掉此療效評估點，使得最后半年的療效變化趨勢看起來不是那么平緩。

飽受爭議的，還有這款藥物的早期科研結(jié)論。

持續(xù)22年的研究，耿美玉等人至今僅發(fā)表過一篇有關(guān)“GV-971”的論文。這篇論文在今年9月的《細胞研究（英文版）》（Cell Research）上發(fā)表，該期刊由自然出版集團（Nature Publishing Group）與中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院合作出版。

這篇論文顯示，在阿爾茨海默病的進程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細胞的分化和增殖，并促進其腦內(nèi)侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細胞共同活化，導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。

同步，該團隊發(fā)現(xiàn)新型阿爾茨海默病治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進而改善認知障礙，達到治療阿爾茨海默病的效果。

綠谷制藥的網(wǎng)站稱，這款中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。2009年，上海綠谷制藥簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得“九期一”全球開發(fā)許可權(quán)。

國家藥監(jiān)局發(fā)布的消息：“九期一”是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。阿爾茨海默病發(fā)病機制十分復(fù)雜，病程時間長，治愈難度大，該藥的上市將為患者提供新的用藥選擇，國家藥監(jiān)局同意其“有條件批準上市”。

應(yīng)給予審評“綠色通道”？

“九期一”走的是優(yōu)先審評審批程序，國家藥監(jiān)局給予其“有條件批準上市”，這也引來質(zhì)疑。

“有條件審批是因為在新藥申報資料中，關(guān)于大鼠長期致癌性試驗正式報告還沒有提交，但是試驗已經(jīng)完成，統(tǒng)計結(jié)果也已經(jīng)全部完成，表明這個藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性?！惫⒚烙裾f。

常規(guī)來講，一個藥物所有資料全部正式報告完成之后，才可以提交并發(fā)新藥證書。據(jù)耿美玉說，國家藥監(jiān)局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大，特別是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗結(jié)果，所以允許該藥物先上市，同時三個月之內(nèi)把資料補交上去。

同時，國家藥監(jiān)局要求申請人在這款新藥上市后，繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。

耿美玉說，接下來會按照國家藥監(jiān)局的要求，做新藥上市之后再評價，以及真實世界的研究。

“九期一”不是中國第一個以這樣的方式獲得市場準入的藥品，不過，可謂是這一規(guī)則引發(fā)爭議最大的一個。

九價HPV疫苗也曾獲得“有條件批準”的市場準入證書，此外，首個國產(chǎn)PD-1單抗——“特瑞普利單抗注射液”，同樣是有條件批準上市。

“九期一”的獲批，被作為上海試點藥品上市許可持有人制度（MAH），推動創(chuàng)新研發(fā)成果快速上市的一個典型案例。

2019年中國全面推進的MAH制度，是國際較為通行的藥品上市、審批制度。MAH核心是將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)，或科研人員成為獨立的藥品上市許可持有人（藥品上市許可證明文件的持有者），有權(quán)自行或委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，并對生產(chǎn)、銷售的藥品質(zhì)量承擔(dān)主要法律責(zé)任。

微博“上海發(fā)布”顯示，整個審評流程過程實現(xiàn)了提前介入，滾動提交，隨到隨審，并聯(lián)審批和同步核查，大大縮短了審批時間，在不到一年的時間里完成了從受理到審批的全過程。

上述綠谷制藥相關(guān)負責(zé)人告訴《財經(jīng)》記者，“九期一”的研發(fā)得到了國家“863計劃”、國家自然科學(xué)基金、國家“973計劃”、“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（A類）、上海市科技計劃等項目的資助，同時獲得國家藥監(jiān)局新藥優(yōu)先評審資格。

阿爾茨海默病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，根據(jù)《2018年世界阿爾茨海默病報告》統(tǒng)計，整個社會癡呆相關(guān)成本達1萬億美元。其中包括藥品、護工、醫(yī)療服務(wù)等直接支出，以及家人照護時損失的經(jīng)濟機會等，且給家人帶來的痛苦難以言喻。

“這個病對社會造成的潛在影響巨大，這也是社會如此關(guān)注‘九期一的原因?！鄙鲜鼍G谷制藥相關(guān)負責(zé)人說。

一般來說，新藥的安全性和有效性需要通過臨床試驗進行驗證，絕大多數(shù)的新藥上市申請批準，必須基于Ⅲ期確證性臨床研究的臨床終點結(jié)果。

臨床研究促進公益基金秘書長李樹婷告訴《財經(jīng)》記者，如果上市后的Ⅲ期試驗結(jié)果不符合要求，是可以被撤銷的;如果Ⅲ期試驗結(jié)果滿意，那時候的批準叫做完全批準。

對于一些治療嚴重危及生命或缺乏治療手段疾病的藥物，為了加快新藥上市速度，藥監(jiān)機構(gòu)會基于Ⅱ期關(guān)鍵臨床研究中的替代指標暫時批準藥品上市，以滿足臨床的需求。但這種批準是有條件的，即需要企業(yè)在藥品上市后繼續(xù)完成確證性臨床研究，證實藥品的效用后，申請獲得完全批準。

作為一條加速新藥上市的快速通道，“有條件批準”并非中國首創(chuàng)，很大部分借鑒了FDA在1992年設(shè)立的“加速審批”（Accelerated Approval）制度，即針對嚴重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代終點或中間終點來加速藥物的批準。

按照2017年底原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》，目前中國支持臨床急需藥品和罕見病藥物的有條件批準，目的是縮短臨床試驗的研發(fā)時間，提早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的急需病人。

如果藥品的臨床獲益未能得到證實，藥品不夠安全有效，藥物獲批后的試驗沒有盡責(zé)開展，或者新藥申請人傳播了藥品的虛假或誤導(dǎo)性宣傳資料，藥品監(jiān)管機構(gòu)是可以撤銷“有條件上市許可”的。

阿爾茨海默病這一類藥物的審評審批，是否真的需要進入“快車道”，業(yè)內(nèi)意見不一。

科普作家、生物化學(xué)博士方舟子撰文稱，阿爾茨海默病發(fā)展緩慢，一種試圖治療它的藥物是否對其有效，需要長期服用、觀察才能確定。國際上做阿爾茨海默病新藥Ⅲ期臨床試驗通常要讓試驗對象服藥長達四五年，而“九期一”的Ⅲ期臨床試驗只做了36周就認定有效，認為其使用的判定認知功能改善的方法恐有主觀之嫌。

這一說法遭到肖世富的反駁。他告訴《財經(jīng)》記者，這一藥物在Ⅱ期臨床試驗時，3個月已看到療效，從療效的走勢看，在6個月的時候療效還在上升，似乎療效還未充分發(fā)揮出來;到了Ⅲ期臨床試驗，他們設(shè)計了全球首個長達9個月的純安慰劑對照研究。

根據(jù)國內(nèi)外治療阿爾茨海默病對癥治療的臨床試驗指導(dǎo)原則，一般Ⅱ期研究觀察3個月即滿足要求，Ⅲ期研究觀察6個月即可。

目前國際上已上市或在研的阿爾茨海默病藥物，有一年、一年半或更久的臨床試驗。比如羅氏的Gantenerumab，是一種β淀粉樣蛋白單抗藥物，也是針對輕度至中度阿爾茨海默病患者，招募750名受試者，主要療效評估將在104周雙盲期結(jié)束時進行。

肖世富說，目前國際上已上市藥物的Ⅲ期注冊臨床研究，都是觀察6個月的雙盲隨機安慰劑對照研究，沒有超過9個月的。近年來進行的希望能延緩或阻止病情進展的藥物臨床試驗，雖然也是安慰劑對照研究，但是是在基礎(chǔ)治療之上進行的，否則無法通過倫理委員會的批準。

由于阿爾茨海默病是一種退行性的疾病，呈現(xiàn)不可逆性病程，部分入組患者若長期服用安慰劑，有悖倫理。張振馨分析，安慰劑組服用的“藥物”沒有相關(guān)藥理作用，GV-971Ⅲ期臨床試驗36周的設(shè)計已經(jīng)是在倫理允許的情況下，最大限度地了解藥物效用的方案。

再等等

是否讓患有阿爾茨海默病的丈夫吃這款剛獲批的新藥，王靖還在猶豫，“不會著急服用，先看看其他人的效果再判斷”。病友群里的家屬態(tài)度不一。有人說，只要一出來會馬上買，不管怎么樣要試一試。還有人回復(fù)，再等等。

“買飯的路上會忘記買飯，做飯時重復(fù)放鹽?！边@是阿爾茨海默病患者典型的生活狀態(tài)。

十年前，王靖發(fā)現(xiàn)丈夫劉洋出門后，忘了要做的事。正趕上單位選拔，需要記憶大段的文字材料，丈夫整夜整夜地挑燈背誦，第二天又忘了。此時，劉洋不到50歲，沒人會想到“記憶力不太好”是什么要緊的疾病。

阿爾茨海默病早期病變表現(xiàn)為輕度認知損害，也就是說，記憶減退的程度比相同年齡的人更加嚴重。

認知功能障礙時期，患者仍然保留使用工具的能力，中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會秘書長、北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《財經(jīng)》記者，這個時期，患者的日常生活和工作基本不受影響。如果學(xué)習(xí)一些新的技術(shù)或知識，會存在較大的難度。

不久，劉洋開始出現(xiàn)幻覺?！翱傉f朋友給他打電話了，有什么急事，其實根本沒人來電話?！蓖蹙富貞?。去醫(yī)院做檢查后，確診劉洋已進入阿爾茨海默病中期。這是王靖第一次聽到這個疾病名稱，一周后，她才能勉強完整說出這個詞。

“每3秒鐘，全球就多一位阿爾茨海默病患者”。這是國際阿爾茨海默病協(xié)會（ADI）給出的數(shù)據(jù)?？捎腥种娜苏J為癡呆癥是衰老的正?，F(xiàn)象，四分之一的人認為在預(yù)防老年癡呆癥方面沒有什么能做的。

中國是世界上患者人數(shù)最多的國家。阿爾茨海默病正在成為中國增長最快的致死性疾病之一。

確診后，劉洋的病情持續(xù)惡化?，F(xiàn)在，他時常想不起身邊人是誰，“有時，又會突然認出我”，而長久的護理拖垮了王婧，她疾病纏身。一年前，她送劉洋來到養(yǎng)老院，每天帶著家里做的飯菜來看他。有的時候丈夫會流淚，對她說：“你真好?！?/p>

但王婧不敢感動。“動心不動情，如果讓自己經(jīng)常處于情感狀態(tài)，會很累。心里受不了。我還當(dāng)他是正常人，還會繼續(xù)這么和他說下去?！彼f。

李明也第一時間從病友家屬群內(nèi)得知新藥的消息?！叭绻滤幒苜F，也不進醫(yī)保的話，我可能不會購買，對我們來說難以承受?！彼哪赣H正在服用鹽酸多奈哌齊片、尼莫地平等四種藥物，一個月的花費約700元。

全球用于阿爾茨海默病治療的藥物，目前只有5款。

全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，320余個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，在阿爾茨海默病新藥研發(fā)中紛紛受挫。

2018年初，制藥巨頭輝瑞公司宣布，將停止研發(fā)阿爾茨海默病治療藥物，據(jù)公開報道，原因是該公司認為這種行為徒勞，且成本昂貴。2017年，美國默克也宣布停止開發(fā)一款治療輕度到中度阿爾茨海默病的臨床試驗。還有藥企Axovant Sciences，該公司治療輕度至中度阿爾茨海默病的實驗性藥物intepirdine，Ⅲ期臨床研究未能達到主要療效終點。

2019年3月，美國生物技術(shù)公司百健（Biogen）和日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）宣布，將停止兩項阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床試驗;事情在10月突然迎來轉(zhuǎn)機，雙方聯(lián)合宣布，在與FDA和外部專家討論之后，將計劃在2020年初向FDA遞交阿爾茨海默病在研藥aducanumab的生物制劑許可上市申請（BLA），并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)進行協(xié)商。

綠谷制藥正在推進“九期一”國際Ⅲ期多中心的研究。目前，該藥品尚未定價，該公司負責(zé)人表示，預(yù)計年內(nèi)進入部分醫(yī)院與藥房。

人類發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病已有一個世紀，進展總是不盡如人意。這也是此次中國新藥消息引發(fā)廣泛關(guān)注的原因——從2003年開始，全球再無阿爾茨海默病新藥上市。人們已經(jīng)習(xí)慣了等待。

（文中王婧、劉洋、李明為化名）