董永喜 毛遠(yuǎn)湖 張吉泉 董莉

【摘 要】 本文介紹了藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目與改進(jìn)方法，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果作了分析討論并從而得出結(jié)論。認(rèn)為，通過(guò)優(yōu)化藥物合成工藝、采用新試劑新方法和半微量實(shí)驗(yàn)方法，能夠獲取更多的有價(jià)值的化學(xué)信息。經(jīng)過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目?jī)?nèi)容的更新，突破了教材局限、拓展了知識(shí)結(jié)構(gòu)，提高了學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技能，教學(xué)效果良好。也證明了研究型實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式對(duì)激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣、培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力、培養(yǎng)綠色化學(xué)理念等方面有積極意義。

【關(guān)鍵詞】 藥物化學(xué);實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式;實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革;探索

實(shí)驗(yàn)教學(xué)在培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維、掌握創(chuàng)造技法等方面的重要作用毋庸置疑。傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容陳舊，實(shí)驗(yàn)條件及操作方法滯后，未能與現(xiàn)代理論教學(xué)同步。因而，改革傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)方法是教師面臨的重要任務(wù)。[1]

《藥物化學(xué)》課程是藥學(xué)類各專業(yè)的一門重要專業(yè)基礎(chǔ)課，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是學(xué)生驗(yàn)證理論知識(shí)并進(jìn)行科學(xué)實(shí)踐的重要環(huán)節(jié)。但是傳統(tǒng)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)成本較高、實(shí)驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)和污染較嚴(yán)重，與當(dāng)今實(shí)驗(yàn)教學(xué)倡導(dǎo)的創(chuàng)新和綠色理念相違背。本教改項(xiàng)目通過(guò)優(yōu)化藥物合成工藝、采用新試劑新工藝和半微量實(shí)驗(yàn)方法改進(jìn)和更新實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容，以達(dá)到加強(qiáng)節(jié)能環(huán)保意識(shí)、降低教學(xué)成本、提高實(shí)驗(yàn)效率和提高教學(xué)質(zhì)量的目的。

一、實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目與改進(jìn)方法

1、常規(guī)實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)

磺胺醋酰鈉的合成與貝諾酯的合成是藥物化學(xué)本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的常規(guī)項(xiàng)目，[2-3]但在教學(xué)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，這些實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目耗時(shí)長(zhǎng)，產(chǎn)率偏低，教學(xué)效果不理想，環(huán)境污染也較嚴(yán)重。為此改變以往照方抓藥式的傳統(tǒng)教學(xué)模式，嘗試探索研究型的教學(xué)模式。在教學(xué)過(guò)程中，教師根據(jù)分析研究，[4-5]引導(dǎo)學(xué)生剖析實(shí)驗(yàn)中存在的問(wèn)題，學(xué)生通過(guò)查閱資料和討論，尋找解決問(wèn)題的思路和方法，在此基礎(chǔ)上采用新工藝和新試劑來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。

（1）磺胺醋酰鈉的合成。

提高投料溫度和反應(yīng)溫度、增加?；瘎┐佐挠昧繉?duì)該合成反應(yīng)有利，并可采用投料減半的方法操作。5次交替加入酸酐法試改為3次交替加入法，以簡(jiǎn)化操作。改進(jìn)后的合成工藝能使產(chǎn)率明顯提高，反應(yīng)時(shí)間也減少1/3，實(shí)驗(yàn)改進(jìn)前后結(jié)果見(jiàn)表1。

磺胺醋酰的成鹽反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)改進(jìn)前幾乎難以獲得最終產(chǎn)品磺胺醋酰鈉，且操作繁瑣。采用新方法后，[6]不僅成鹽反應(yīng)操作簡(jiǎn)單而且產(chǎn)率得以顯著提高，成鹽實(shí)驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)表2。

（2）貝諾酯的合成。研究發(fā)現(xiàn)，投料比、催化劑和氯化反應(yīng)與酯化反應(yīng)的溫度對(duì)貝諾酯的質(zhì)量和產(chǎn)率影響較大。實(shí)驗(yàn)證明，改變投料比、用DMF（二甲基甲酰胺）替代吡啶、降低氯化反應(yīng)與酯化反應(yīng)溫度，可顯著提高產(chǎn)率和質(zhì)量。

氯化亞砜 （SOCl2），無(wú)色至淺黃或淺紅色液體，有催淚性、腐蝕性和窒息氣味，沸點(diǎn)76℃，易分解釋放出HCl氣體。在常規(guī)反應(yīng)溫度較高（70-75℃）的情況下，對(duì)人的健康損害和對(duì)環(huán)境污染都較大。草酰氯（Cl-CO-OC-Cl），淡黃色發(fā)煙液體，有辛辣刺激味，有腐蝕性，其反應(yīng)條件十分溫和（20-25℃），生成的草酸易分解成 CO、CO2逸去，致平衡右移，有利于酰氯的生成，對(duì)人的健康和對(duì)環(huán)境污染影響較小，另外其沸點(diǎn)低，易蒸餾回收重復(fù)使用。改用草酰氯，可減少對(duì)人體的毒性、減少環(huán)境污染，用二次吸收氣體裝置吸收有害尾氣、尾氣出口處pH測(cè)試為7，達(dá)到綠色化學(xué)實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2、半微量實(shí)驗(yàn)方法

半微量實(shí)驗(yàn)不是常量實(shí)驗(yàn)的簡(jiǎn)單微縮，而是在綠色化學(xué)思想的指導(dǎo)下，用新方法和新技術(shù)對(duì)常量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行改革和發(fā)展的必然結(jié)果，[8-9]其淡化了試劑用量的界限，而突出試劑用量微量化的特征。目前國(guó)際上對(duì)半微量化學(xué)實(shí)驗(yàn)的定義和試劑用量尚無(wú)統(tǒng)一的說(shuō)法，一般認(rèn)為半微量實(shí)驗(yàn)就是在可能的實(shí)驗(yàn)條件下，用盡可能少的試劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

選擇貝諾酯合成作為半微量的試驗(yàn)項(xiàng)目。在上述工藝優(yōu)化的基礎(chǔ)上、利用現(xiàn)有常規(guī)實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備進(jìn)行半微量化實(shí)驗(yàn)，以避免增加額外的教學(xué)費(fèi)用，實(shí)驗(yàn)改進(jìn)前后結(jié)果見(jiàn)表4。

3、藥物設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)

注射用的藥物安乃近解熱鎮(zhèn)痛作用快而強(qiáng)，但因可引起粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等毒副作用而被限制使用，已被淘汰，目前臨床上還沒(méi)有較好的注射用藥來(lái)代替安乃近，故選擇供注射用的解熱鎮(zhèn)痛藥作為設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)。

撲熱息痛是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，療效肯定，毒副作用小，但由于其水溶性差而只能口服給藥。根據(jù)檢索查閱有關(guān)文獻(xiàn)和分析討論，選擇琥珀酸作為載體設(shè)計(jì)成對(duì)乙酰氨基酚的前體藥物，該前藥注射后被血漿酯酶水解后，釋出對(duì)乙酰氨基酚而發(fā)揮其解熱鎮(zhèn)痛作用。琥珀酸撲熱息痛水溶性比撲熱息痛大大提高，可供臨床用于高熱、疼痛等急性病例或不宜口服給藥的患者。

二、結(jié)果與討論

實(shí)驗(yàn)證明，實(shí)驗(yàn)教材的藥物合成工藝條件并不合理，通過(guò)優(yōu)化合成工藝、采用新試劑新工藝和半微量實(shí)驗(yàn)方法，可以減少環(huán)境污染、提高實(shí)驗(yàn)效率、提高產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)率;另外，教學(xué)成本也顯著下降。常規(guī)實(shí)驗(yàn)改進(jìn)前后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表5和表6。

1、磺胺醋酰鈉合成的改進(jìn)

按實(shí)驗(yàn)教材方法制備磺胺醋酰的產(chǎn)量普遍偏低，影響了下一步成鹽反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證明，增加醋酐的用量、提高反應(yīng)溫度，可明顯提高產(chǎn)率;5次交替加入醋酐的方法改成3次交替加入法，可簡(jiǎn)化操作。此外，用40%NaOH水容易成鹽不僅反應(yīng)操作繁瑣、而且因鹽易溶于水導(dǎo)致大都不容易得到最終產(chǎn)物磺胺醋酰鈉。

采用新工藝后，簡(jiǎn)化了操作，提高了產(chǎn)量，降低了教學(xué)成本，該實(shí)驗(yàn)改進(jìn)也為今后實(shí)驗(yàn)微量化打下一定的基礎(chǔ)。

2、貝諾酯的合成改進(jìn)

實(shí)驗(yàn)改進(jìn)后反應(yīng)條件溫和，在室溫條件下即可進(jìn)行，不僅降低了能耗，減少了污染，而且大大縮短了實(shí)驗(yàn)時(shí)間、產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)率也顯著提高。

3、微型化實(shí)驗(yàn)

采用微型化學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行教學(xué)，反應(yīng)時(shí)間和操作時(shí)間都大幅縮短（參見(jiàn)表6），可以增加實(shí)驗(yàn)的數(shù)量，提高教學(xué)效率。微型化實(shí)驗(yàn)教學(xué)也是目前解決和減少實(shí)驗(yàn)室污染的最好辦法，藥品微量化使化學(xué)實(shí)驗(yàn)的排污量大幅減少，尾氣吸收、尾料和廢棄物回收處理也比較容易，更重要的是微型化學(xué)實(shí)驗(yàn)本身就是對(duì)學(xué)生環(huán)保意識(shí)最生動(dòng)、最現(xiàn)實(shí)的教育。

跟常規(guī)實(shí)驗(yàn)比，微型實(shí)驗(yàn)在操作上要求要更認(rèn)真更精準(zhǔn)，在觀察現(xiàn)象時(shí)也要求學(xué)生更加全神貫注，通過(guò)常規(guī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)到半微量型或微量型實(shí)驗(yàn)的方法演變，使學(xué)生體會(huì)到如何利用化學(xué)基本原理來(lái)重新設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、改進(jìn)合成工藝，這種靈活應(yīng)用知識(shí)的過(guò)程，對(duì)活躍學(xué)生的思維、激發(fā)他們的創(chuàng)造力將起到積極的作用。

三、結(jié)論

教學(xué)應(yīng)該是啟發(fā)式的和引導(dǎo)式的，實(shí)驗(yàn)應(yīng)該是研究型的，這有利于培養(yǎng)學(xué)生的認(rèn)知能力和獨(dú)立思考能力，有利于培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和創(chuàng)新意識(shí)，故探索新型的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式對(duì)提高教學(xué)質(zhì)量有積極的意義。

研究型微型化的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式具有良好的教學(xué)功能，可以在一個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中，以盡可能少的化學(xué)試劑來(lái)獲取到多樣有效或有價(jià)值的化學(xué)信息，可以給學(xué)生在實(shí)驗(yàn)時(shí)有更多的選擇和自由去擬定新的試驗(yàn)方案，使學(xué)生由過(guò)去被動(dòng)“等待”和“接受式”的學(xué)習(xí)方式，變?yōu)椤爸鲃?dòng)”和“探索式”的學(xué)習(xí)方式，這種改變能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣、促進(jìn)學(xué)生的個(gè)性發(fā)展，使多年來(lái)提倡的“啟發(fā)式”、 “學(xué)生為主體、教師為主導(dǎo)”的教學(xué)方法得以實(shí)踐。微型化的條件下對(duì)實(shí)驗(yàn)重新設(shè)計(jì)與探索，可以達(dá)到準(zhǔn)確、明顯、安全、方便和防止環(huán)境污染等目的，其優(yōu)勢(shì)已經(jīng)在教學(xué)中呈現(xiàn)出來(lái)，被認(rèn)為是深化改革化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的一條新路。

實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式的改進(jìn)，改變了以往那種教師灌輸講解，學(xué)生照方抓藥式的傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式，突出了教師的引導(dǎo)和啟發(fā)作用，突出了實(shí)驗(yàn)的研究性和創(chuàng)新性的特點(diǎn)，使教師不再只是單純的課程執(zhí)行者，而成為了課程的開(kāi)發(fā)者和科學(xué)試驗(yàn)的指導(dǎo)者，對(duì)培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí)和提高教學(xué)水平有良好的促進(jìn)作用。對(duì)教學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目?jī)?nèi)容的不斷更新，能突破教材局限、拓展學(xué)生的知識(shí)結(jié)構(gòu)，有益于培養(yǎng)學(xué)生既動(dòng)腦又動(dòng)手、理論聯(lián)系實(shí)際和解決實(shí)際問(wèn)題的能力?？傊?，應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中要加強(qiáng)學(xué)生的創(chuàng)新精神，創(chuàng)新能力、創(chuàng)新思維的培養(yǎng)，要將創(chuàng)新教育滲透、融合于教學(xué)各個(gè)環(huán)節(jié)。

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【作者簡(jiǎn)介】

董永喜（1983—）男，甘肅天水人，博士研究生，副教授，從事藥物化學(xué)教學(xué)與科研工作.

董 莉（1985—）女，四川廣安人，博士研究生，副教授，從事藥學(xué)教學(xué)與科研工作，本文通訊作者.