程國(guó)威，張濤，孫莉，陳平，何響玲，蘇丹，奚亨智，臧定騏

（1.北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院放射治療科，北京100122；2.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科，北京100021）

在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位［1］。放射治療是肺癌治療的重要組成部分。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，2007 年容積調(diào)強(qiáng)放射治療（volumetric modulated arc therapy,VMAT）技術(shù)作為一項(xiàng)新的放療技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于臨床，并不斷推廣應(yīng)用［2］。VMAT 計(jì)劃的治療時(shí)間明顯縮短，有效提高加速器的使用效率，并可以改善放療計(jì)劃的劑量分布，更好地保護(hù)危及器官（organ at risk,OAR）；可以用于肺癌、食管癌、直腸癌、頭頸部腫瘤及淋巴瘤等的放射治療［3-6］。放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）是放療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，部分患者病情危重，甚至危及生命。既往，少有文獻(xiàn)對(duì)VMAT 后的RP 的臨床特點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)分析。本研究回顧性分析了接受VMAT 后53 例發(fā)生癥狀性放射性肺炎（symptomatic radiation pneumonitis,SRP）患者的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2016 年9 月至2018 年7 月本院放療病房接受胸部VMAT 的肺癌患者，經(jīng)定期復(fù)查診斷為SRP的患者納入分析。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺癌，包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌；③接受胸部放射治療，放射治療技術(shù)選擇VMAT；④經(jīng)定期復(fù)查和密切隨診，診斷為SRP。SRP 的診斷需經(jīng)2 名放療科醫(yī)生及1 名影像科醫(yī)生確認(rèn)。SRP 的臨床癥狀包括：發(fā)熱、咳嗽、胸悶氣短。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬均簽署本研究知情同意書(shū)。

1.2 分析方法

研究回顧性分析患者的臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、組織病理類型、放療劑量及計(jì)劃參數(shù)、診斷SRP 的時(shí)間和臨床癥狀、SRP 的治療及療效。依據(jù)發(fā)生RP 時(shí)CT 圖像，將RP 分為兩種基本類型：①縱膈旁局限型：肺炎病變主要表現(xiàn)為比較局限的斑片影，病變主要位于單側(cè)肺的縱膈和肺門(mén)旁，見(jiàn)圖1；②多發(fā)彌散型：肺炎病變?yōu)槎喟l(fā)斑片影、磨玻璃影及纖維網(wǎng)格改變等；病灶為多發(fā)性，分布在單側(cè)肺和雙側(cè)肺，見(jiàn)圖2。比較這兩種類型肺炎的臨床特征及治療療效。放射性肺炎的治療參照《放射性肺損傷的診斷及治療》共識(shí)［7］。經(jīng)初始治療后每1～2 周復(fù)查胸部CT 評(píng)價(jià)療效，根據(jù)CT 圖像中肺炎病變的縮小、穩(wěn)定和增大，分別定義為好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、進(jìn)展。在初始治療肺炎控制后激素減量過(guò)程中，出現(xiàn)發(fā)熱，或咳嗽、胸悶氣短加重，CT 提示肺炎病變進(jìn)展，定義為激素減量過(guò)程中反彈。

圖1 縱膈旁局限型放射性肺炎

圖2 多發(fā)彌散型放射性肺炎

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊咛卣鳌⒎派渲委焻?shù)和肺炎特征采用描述性分析。對(duì)計(jì)量資料以中位數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分比來(lái)描述。采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)比較兩種類型患者臨床特征的差異，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線特征

2016 年9 月至2018 年7 月本院接受胸部VMAT 的肺癌患者，經(jīng)密切隨訪至少半年，共發(fā)現(xiàn)53 例SRP 患者。全組患者年齡為（58.7±7.8）歲，男41 例（77.4%），女12 例（22.6%）；46 例（86.8%） 患者KPS 評(píng)分為90～100 分， 7 例（13.2%） 患者KPS 評(píng)分為70～80 分； 45 例（84.9%）患者有吸煙史；Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者分別為5 例（9.4%）、44 例（83%） 和4 例（7.5%）。 鱗癌 20 例（37.7%）， 腺癌 7 例（13.2%），小細(xì)胞癌25 例（47.2%），其他病理類型1 例（1.9%）。放療前43 例（81.1%）患者接受化療，21 例（39.6%）患者接受同步化療，9 例（17.0%）患者既往有肺部手術(shù)史。放療前合并糖尿病、心臟病、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）、阻塞性肺不張的患者分別占11.3%（6 例）、34.0%（18 例）、28.3%（15 例）、20.8%（11 例）。

2.2 SRP 患者的診治情況

12 例（22.6%）在放療期間出現(xiàn)SRP。10 例（18.9%）、24 例（45.3%）和7 例（13.2%）患者分別在放療后1 個(gè)月、2 個(gè)月、3～4 個(gè)月出現(xiàn)SRP。發(fā)熱、咳嗽、胸悶氣短癥狀的發(fā)生率分別為56.6%（30 例）、96.2%（51 例）、64.2%（34 例）。27 例（50.9%）患者初始治療選擇地塞米松靜脈輸液，7 例（13.2%）患者選擇甲基強(qiáng)的松龍靜脈注射，15 例（28.3%）患者選擇強(qiáng)的松口服，4 例（7.5%）患者初始治療未選擇激素治療。12 例（22.6%）患者激素治療時(shí)間小于1 個(gè)月，41 例（77.4%）患者激素治療時(shí)間超過(guò)1 個(gè)月。經(jīng)初始治療后38 例（71.7%）好轉(zhuǎn)，8 例（15.1%）患者肺炎穩(wěn)定，7 例（13.2%）患者肺炎進(jìn)展（其中，2例患者死亡）。12 例（22.6%）患者在激素減量過(guò)程中肺炎反彈。

2.3 RP 影像分型

根據(jù)發(fā)生RP 時(shí)CT 圖像，將RP 分為縱膈旁局限型21 例和多發(fā)彌散型32 例。兩種類型患者的發(fā)熱、咳嗽、胸悶氣短癥狀的發(fā)生率類似，肺炎發(fā)生時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4 例（19.0%）縱膈旁局限型肺炎和8 例（25.0%）多發(fā)彌散型肺炎于放療期間出現(xiàn)。激素治療后，縱膈旁局限型肺炎患者中，16 例（76.2%）好轉(zhuǎn)，5 例（23.8%）患者肺炎穩(wěn)定，無(wú)病情進(jìn)展患者；而多發(fā)彌散型患者中，7 例（21.9%）患者肺炎出現(xiàn)進(jìn)展（其中，2 例患者死亡），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。此外，多發(fā)彌散型肺炎在激素減量過(guò)程中病情反彈的發(fā)生率有升高趨勢(shì)（31.3% vs.9.5%,P=0.065）。多發(fā)彌散型肺炎中更多患者合并纖維網(wǎng)格改變（25.0%vs.4.8%,P=0.039）。不同類型RP 的特征見(jiàn)表1?？v膈旁局限型患者、多發(fā)彌散型患者的放療劑量分別為（51.49±10.76）Gy vs.（54.03±7.99） Gy （P=0.328）， 計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume, PTV） 分別為（447.91±326.25）ml vs.（443.27±144.65）ml（P=0.944）；兩種類型患者的雙肺V5、V10、V20、V30 和平均肺劑量（mean lung dose,MLD）方面，兩種類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 不同類型放射性肺炎的特征 例（%）

表2 不同類型放射性肺炎的放射治療物理參數(shù) （±s）

表2 不同類型放射性肺炎的放射治療物理參數(shù) （±s）

不同類型全組患者縱膈旁局限型多發(fā)彌散型t值P值例數(shù)53 21 32放療劑量/Gy 53.03±9.17 51.49±10.76 54.03±7.99 0.99 0.328 PTV/ml 445.11±231.12 447.91±326.25 443.27±144.65 0.07 0.944雙肺V5/%52.43±9.77 50.95±9.68 53.41±9.87 0.89 0.376雙肺V10/%36.85±7.31 35.81±8.26 37.53±6.67 0.84 0.407雙肺V20/%23.06±4.78 22.14±5.46 23.66±4.25 1.13 0.263雙肺V30/%16.70±4.28 16.38±4.27 16.92±4.34 0.44 0.661 MLD/Gy 13.62±2.72 13.18±3.22 13.91±2.35 0.95 0.348

3 討論

RP 是肺癌放療的常見(jiàn)不良反應(yīng)。SCORSETTI等［5］報(bào)道了75 例ⅢA 和ⅢB 期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）接受VMAT 的結(jié)果，18 例（24.0%）患者發(fā)生2 級(jí)肺毒性。張濤等［8］報(bào)道了58 例局部晚期非小細(xì)胞肺癌接受VMAT 的結(jié)果，癥狀性肺炎的發(fā)生率為19%，與SCORSETTI 等報(bào)道的結(jié)果類似。另一篇來(lái)自中國(guó)的研究報(bào)告了77 例接受VMAT 的肺癌患者，癥狀性肺炎的發(fā)生率為28.6%［9］。但迄今未有研究對(duì)VMAT 后的RP 臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

本研究首次對(duì)VMAT 后的SRP 的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)可見(jiàn)，12 例（22.6%）患者在放射治療過(guò)程中出現(xiàn)SRP。這組患者需要停止放射治療，放療劑量?jī)H為（45.58±11.05）Gy，有可能影響放射治療的療效。另外，大部分SRP發(fā)生在放射治療結(jié)束后的2 個(gè)月之內(nèi)；與徐慧敏等［10］的數(shù)據(jù)相仿，提示應(yīng)在放療結(jié)束早期密切隨診，提早診斷放射性肺炎以給予積極治療。

有多種放射性肺炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，包括Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTC AE）標(biāo)準(zhǔn)、Radiation Therapy Oncology Group（RTOG） 標(biāo)準(zhǔn)［11］及 Southwest Oncology Group（SWOG）標(biāo)準(zhǔn)［12］等。目前，最常用的CTC AE 標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)更新到5.0 版本。該標(biāo)準(zhǔn)定義的肺炎并非特指放射性肺炎，根據(jù)肺炎的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)。1 級(jí)為無(wú)癥狀肺炎；2 級(jí)為癥狀性肺炎，需要治療；3 級(jí)為重癥肺炎，需要吸氧；4 級(jí)為危及生命的肺炎；5 級(jí)為因肺炎死亡。依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入的53 例SRP 患者中，46 例為2 級(jí)，5 例為3 級(jí)，2 例4 級(jí)肺炎經(jīng)積極救治后死亡，最終評(píng)級(jí)5 級(jí)；本研究未納入無(wú)癥狀的RP 患者，因此無(wú)1級(jí)患者。

盡管有多個(gè)用于評(píng)估RP 嚴(yán)重程度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，大部分標(biāo)準(zhǔn)在上世紀(jì)提出，目前尚沒(méi)有根據(jù)肺炎的CT 影像進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法和標(biāo)準(zhǔn)。隨著CT的不斷推廣和普及，有必要對(duì)RP 的CT 影像進(jìn)行深一步的研究和分析。本研究首次將RP 根據(jù)CT圖像特點(diǎn)分為兩種基本類型：①縱膈旁局限型；②多發(fā)彌散型。并對(duì)這兩種不同類型RP 的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行了對(duì)比分析。全組患者中，縱膈旁局限型RP 和多發(fā)彌散型RP 分別占39.6% 和60.4%。這兩種類型RP 患者在放療劑量、PTV 體積、雙肺的放療劑量方面沒(méi)有顯著性差異。然而，多發(fā)彌散型RP 患者的激素治療效果差于縱膈旁局限型RP?？v膈旁局限型RP 患者經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，未見(jiàn)進(jìn)展患者。而多發(fā)彌散型RP 患者中，21.9%的患者經(jīng)激素治療后病情進(jìn)展，更有2例患者死于放射性肺炎。此外，多發(fā)彌散型RP 患者更容易在激素治療過(guò)程中反彈。因此，對(duì)于多發(fā)彌散型RP 患者需要考慮給予更加積極的治療策略。

從CT 不斷推廣和普及后，筆者對(duì)放射性肺炎的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入。盡管筆者根據(jù)CT 圖像將放射性肺炎分為兩種基本類型，筆者對(duì)此的認(rèn)識(shí)也處于剛剛起步階段。這兩種類型的肺炎具有不同的病理生理過(guò)程還是同一病理過(guò)程的不同階段，還需要深一步的研究進(jìn)行探索。

VMAT 放療的SRP 大部分在放療結(jié)束2 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。縱膈旁局限型RP 的激素治療效果較好；而多發(fā)彌散型RP 的激素治療效果差于縱膈旁局限型RP，需要給予積極診治。