王 琦 綜述,閆國珍 審校

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院超聲，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

超聲造影(Contrast Enhanced Ultrasound，CEUS)技術(shù)已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域展開應(yīng)用，從實(shí)質(zhì)性臟器良惡性腫瘤的診斷鑒別，到冠心病、心肌病的診斷鑒別，超聲造影的應(yīng)用范圍越來越廣闊。目前，超聲造影在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊領(lǐng)域的研究亦取得一定進(jìn)展。本文擬就超聲造影在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊評(píng)估與治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展等做一綜述。

1 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊CEUS評(píng)估的應(yīng)用背景

伴隨社會(huì)進(jìn)步而來過于富足的物質(zhì)供應(yīng)，也帶了新的健康問題，據(jù)統(tǒng)計(jì)，國人腦血管疾病發(fā)病呈率逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，腦卒中發(fā)病率、患病率、和傷殘調(diào)整生命年均呈上升趨勢(shì)，防控形勢(shì)比較嚴(yán)峻[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)是引起腦血管疾病眾多致病因素中非常重要的一種。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[2-4]，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中斑塊的穩(wěn)定性與如下因素關(guān)系密切：斑塊硬化程度，斑塊內(nèi)新生血管的多少，脂質(zhì)核心的大小，炎性改變的程度；斑塊的穩(wěn)定與否與斑塊引發(fā)的繼發(fā)改變(如斑塊潰瘍、內(nèi)出血、破裂)以及心腦血管事件的發(fā)生有著非常明確的正相關(guān)性。超聲造影劑的本質(zhì)是六氟化硫微氣泡，造影劑微泡具有與血液中的紅細(xì)胞相類似的血流動(dòng)力學(xué)特征，微泡直徑一般為2～6μm，能自由通過毛細(xì)血管，是一種有效的血管示蹤劑，使得CEUS顯示班塊內(nèi)新生血管成為可能，Celletti等[5]進(jìn)一步證實(shí)了新生血管是穩(wěn)定塊穩(wěn)定性降低并繼發(fā)改變的重要影響因素。因而對(duì)斑塊內(nèi)新生血管進(jìn)行評(píng)估，辨識(shí)斑塊穩(wěn)定性，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療效果，減少心腦血管疾病的發(fā)生有非常重要意義。

2 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的CEUS半定量分析評(píng)價(jià)與二維超聲評(píng)價(jià)的對(duì)比

2.1二維超聲評(píng)價(jià)法 根據(jù)斑塊二維聲像圖的回聲特點(diǎn)，以動(dòng)脈管壁回聲為參照[6]分為四種，反映在圖像上為灰度的變化：(1)低回聲:圖像顯示斑塊內(nèi)部亮度低于內(nèi)膜層，近似于黑色，且分布均勻；(2)中等回聲：斑塊內(nèi)亮度與內(nèi)膜層相對(duì)一致，相對(duì)近似于灰色，且分布相對(duì)均勻；(3)高回聲：斑塊內(nèi)亮度等于或略高于外膜層，近似為淺灰色，且分布均勻；(4)不均質(zhì)回聲斑塊:斑塊內(nèi)有20 %以上部分亮度與其他部分回聲不一致，部分強(qiáng)回聲伴有呈近似黑色的寬大聲影。參照斑塊回聲的特點(diǎn)、二維形態(tài)、表面纖維帽的狀態(tài)[7]，作為判定斑塊穩(wěn)定性的依據(jù)(回聲越低、形態(tài)不規(guī)則、有火山口樣潰瘍、纖維帽菲薄、不完整或無纖維帽等征象，都是斑塊不穩(wěn)定的有力支持)。

2.2超聲造影(CEUS)半定量分析法 應(yīng)用CEUS后獲取的增強(qiáng)圖像進(jìn)行半定量分析，參閱國內(nèi)外文獻(xiàn)[7-9]，參考李超倫[8]等分級(jí)方法并與自身實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，歸納總結(jié)為四級(jí)分法：將斑塊內(nèi)部信號(hào)增強(qiáng)的程度分為四個(gè)等級(jí)(斑塊造影增強(qiáng)等級(jí)越高，其對(duì)應(yīng)斑塊內(nèi)增強(qiáng)越明顯，證明斑塊的易損性性越強(qiáng)，繼發(fā)改變風(fēng)險(xiǎn)越高)。Ⅰ級(jí)：內(nèi)部無增強(qiáng)或僅外膜增強(qiáng)；Ⅱ級(jí)：內(nèi)部或少許星點(diǎn)狀增強(qiáng)或少許線狀增強(qiáng)；Ⅲ級(jí)：斑塊內(nèi)部及周邊散在較密集點(diǎn)狀、線樣，短條狀增強(qiáng)，少許線狀增強(qiáng)可貫穿大部分斑塊，或有血液流動(dòng)癥(即造影動(dòng)態(tài)圖像中可見斑塊內(nèi)增強(qiáng)區(qū)域內(nèi)可以看到流動(dòng)的造影劑微泡)；Ⅳ級(jí)：斑塊內(nèi)部大片樣增強(qiáng)、呈網(wǎng)格樣增強(qiáng)或呈彌漫增強(qiáng)。

在越來越多研究證明新生血管與斑塊穩(wěn)定性正相關(guān)的同時(shí)，部分研究者開始著眼于將病理結(jié)果與CEUS研究相結(jié)合，研究CEUS圖像特征與新生血管的關(guān)系，魏立亞等[10]通過行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，取得斑塊將病理結(jié)果與CEUS結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析：造影劑增強(qiáng)信號(hào)豐富的斑塊在組織學(xué)上新生血管數(shù)量較多,二者結(jié)果具有一致性，且呈正相關(guān)。初步證實(shí)CEUS圖像可反應(yīng)斑塊內(nèi)新生血管情況,進(jìn)而反應(yīng)斑塊穩(wěn)定性,張瑩等[11]也將C EUS結(jié)果與病理結(jié)果進(jìn)行了對(duì)照研究：進(jìn)一步證實(shí)CEUS檢查能較好對(duì)頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的新生血管作出反應(yīng)，CEUS可以用于客觀分析斑塊的穩(wěn)定性；該研究還從免疫學(xué)的角度，再一次證明了不穩(wěn)定斑塊內(nèi)新生血管分布比穩(wěn)定斑塊豐富。王超等[12]通過將CTA對(duì)斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估結(jié)果(通過重建后觀察斑塊的形態(tài)、并與斑塊的CT值相結(jié)合)與頸動(dòng)脈斑塊CEUS檢查進(jìn)行半定量分析得出穩(wěn)定性結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，最終與病理診斷的結(jié)果對(duì)比，證實(shí)三者間具有一定的一致性?？娠@示斑塊內(nèi)新生血管情況是CEUS技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，而CTA無法觀察對(duì)斑塊內(nèi)新生血管進(jìn)行分析。通過對(duì)CTA、CEUS進(jìn)行聯(lián)合對(duì)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性進(jìn)行判斷時(shí)：其診斷效能均高于CTA與CEUS單獨(dú)進(jìn)行分析評(píng)估，可使斑塊穩(wěn)定性的診斷準(zhǔn)確率有明顯提高。

3 CEUS定量分析評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性

CEUS定量分析法檢查方法與半定量法相同，做定量分析是通過保存記錄檢查時(shí)保存的超聲動(dòng)態(tài)影像而實(shí)現(xiàn)的，采用檢查儀器所配套CEUS定量分析軟件脫機(jī)后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量分析時(shí)，首先選取穩(wěn)定的連續(xù)動(dòng)態(tài)圖像，選擇適合的方式勾畫感興趣區(qū)( region of interest，ROI)，分別置于斑塊作為評(píng)估區(qū)和置于管腔內(nèi)作為對(duì)應(yīng)的參考區(qū)，將二者匹配，依照斑塊形狀，沿著斑塊的邊界進(jìn)行描跡，避免覆蓋感興趣區(qū)以外的區(qū)域，如斑塊內(nèi)有二維圖像顯示的強(qiáng)回聲區(qū)，在描記感興趣區(qū)時(shí)應(yīng)避免覆蓋以排除異常數(shù)據(jù)以免造成誤差。另一參考區(qū)(管腔內(nèi))則使用矩形取樣框，放置于斑塊所在頸動(dòng)脈管腔中部。啟動(dòng)分析軟件，自動(dòng)計(jì)算出斑塊內(nèi)評(píng)估區(qū)(斑塊)及參考區(qū)(管腔內(nèi))的時(shí)間-強(qiáng)度曲線(TIC)，得相應(yīng)時(shí)間-強(qiáng)度曲線( TIC)后，分別測(cè)得斑塊內(nèi)評(píng)估區(qū)和參考區(qū)的基礎(chǔ)強(qiáng)度( BI)、增強(qiáng)后峰值強(qiáng)度( PI)、到達(dá)時(shí)間( AT)、達(dá)峰時(shí)間( TTP)、平均通過時(shí)間(MTT)、曲線下面積(ACU：反映了組織灌注量的多少)等相應(yīng)數(shù)據(jù)，進(jìn)行多種量化指標(biāo)間的相關(guān)性。

孫杰等[13]應(yīng)用CEUS技術(shù)對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行檢查，并根據(jù)其斑塊的增強(qiáng)情況初步判斷斑塊的穩(wěn)定量性。應(yīng)用軟件劃定RIO去獲得斑塊內(nèi)時(shí)間-強(qiáng)度曲線，并依照斑塊增強(qiáng)定量分析的結(jié)果與病理檢查所測(cè)得的新生血管數(shù)量的組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較，證實(shí)二者存在較高的相關(guān)性，為定量評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管的可靠性提供了支持。李超倫等[8]分別選取感興趣斑和參考區(qū)的基礎(chǔ)強(qiáng)度(BI)和峰值強(qiáng)度(PI)，利用兩參數(shù)計(jì)算感興趣斑及參考區(qū)的相對(duì)增強(qiáng)強(qiáng)度(EI，EI=PI-BI)，計(jì)算興趣斑和參考區(qū)二者EI的比值(Ratio)并進(jìn)行分析，研究結(jié)果表明，這兩種評(píng)估方法進(jìn)行CEUS半定量法分級(jí)與CESU定量分析所得定量參數(shù)中的部分參數(shù)結(jié)果具有一定的一致性,并且與病理結(jié)果同樣具有一致性。彭紅艷等[14]通過CEUS的時(shí)間-強(qiáng)度曲線對(duì)斑塊內(nèi)新生血管進(jìn)行量化分析，高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的定量參數(shù)IMAX%(maximum intensity, 最大峰值強(qiáng)度比)、ACU與低風(fēng)險(xiǎn)斑塊的的定量參數(shù)間存在差異，并探究定量分析結(jié)果與血液中的同型半胱氨酸的水平有相關(guān)性。證實(shí)CESU時(shí)間-強(qiáng)度曲線能量化分析頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管，評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性，并與Hcy水平相結(jié)合可以對(duì)斑塊的繼發(fā)改變、CAD(coronary artery disease,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病)提出警示，對(duì)臨床有非常重要的指導(dǎo)價(jià)值。

伴隨多項(xiàng)研究的進(jìn)展，定量分析的影響因素也逐漸被鎖定，定量分析法也在向著更精準(zhǔn)的方向前進(jìn)，如李朝軍等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分頸動(dòng)脈斑塊CEUS定量參數(shù)與血壓呈線性負(fù)相關(guān)，提示斑塊CEUS定量參數(shù)受血壓影響，在應(yīng)用超CEUS定量分析檢測(cè)斑塊微血管密度、評(píng)估血流灌注情況時(shí)，應(yīng)考慮血壓對(duì)CEUS定量指標(biāo)的影響。

4 CEUS對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定藥物治療后效果的評(píng)估

他汀類降脂藥能夠降低血脂，與此同時(shí)可以改善血管內(nèi)皮功能、抑制斑塊進(jìn)展、改善斑塊穩(wěn)定性，預(yù)防CAS斑塊繼發(fā)改變的發(fā)生，降低腦血管事件的發(fā)生幾率。阿托伐他汀作為臨床上首選他汀類藥物[16]，研究表明[17]應(yīng)用藥物治療抑制斑塊內(nèi)新生血管生成的有效性可以應(yīng)用CEUS技術(shù)評(píng)價(jià)。而韓燕妮等[18]研究證明部分CAS斑塊內(nèi)的新生血管治療后的改善程度與血脂下降的速率并不具有一致性，因此不能用血脂作為指標(biāo)來評(píng)估治療后斑塊穩(wěn)定性變化從而檢測(cè)治療效果，而CEUS是通過對(duì)斑塊內(nèi)新生血管的多少進(jìn)行觀察，更為直觀。CEUS在通過以增強(qiáng)結(jié)果反映CAS斑塊內(nèi)新生血管的數(shù)量的同時(shí)反映穩(wěn)定性，因此可以應(yīng)用于間接評(píng)估不同藥物治療前后穩(wěn)定性的變化。CEUS定量分析的應(yīng)用為他汀類藥物治療效果橫向評(píng)價(jià)提供了更多參照，

5 靶向微泡造影與超聲介導(dǎo)的治療

靶向超聲微泡在近幾年被提出并迅速成為研究熱點(diǎn)，隨著這項(xiàng)技術(shù)的成熟有望為臨床提供一種新型的藥物遞送介質(zhì),其特點(diǎn)是在投遞藥物進(jìn)行治療,同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)病灶的分子成像，提供更加準(zhǔn)確的影像信息，將診斷評(píng)估、檢測(cè)治療、特異性治療結(jié)合于一身[19]，超聲分子成像的重點(diǎn)是對(duì)微泡進(jìn)行“導(dǎo)航”，從而找到并附著靶點(diǎn)，選取對(duì)疾病具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用或影響作用的蛋白是較為通行的方式。有研究[20]選中對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用的IL-18作為“靶向目標(biāo)”。結(jié)果證明靶向微泡組的CEUS增強(qiáng)明顯強(qiáng)于裸微泡組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了靶向微泡CEUS的優(yōu)勢(shì)。

超聲醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展很廣闊，未來的方向不應(yīng)該被限制于診斷評(píng)估。以CEUS為基礎(chǔ)的新技術(shù)即靶向微泡將被應(yīng)用于治療領(lǐng)域，一些國外研究者已經(jīng)在提出并開展有位點(diǎn)特異性的超聲介導(dǎo)的藥物投送研究[21]。超聲介導(dǎo)的靶向治療將成為未來超聲醫(yī)學(xué)眾多分支中的重要一支。陳霞等[22]學(xué)者結(jié)合既往LOX-1表達(dá)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的影響的研究，從LOX-1的激活通路出發(fā)，探究其始動(dòng)因素和其表達(dá)產(chǎn)生的繼發(fā)影響，從而探究利用介導(dǎo)特異性si RNA 通過血液送達(dá)病灶，進(jìn)入細(xì)胞并且使靶基因沉默停止表達(dá)。其團(tuán)隊(duì)制備了LOX-1-siRNA的運(yùn)載微泡，證實(shí)利用靶向微泡攜帶通過超聲介導(dǎo)可以到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)部，下調(diào)LOX-1基因表達(dá)，減少相關(guān)危險(xiǎn)因素的形成，對(duì)動(dòng)脈硬化斑塊起到改善作用。隨著研究的進(jìn)展靶向微泡技術(shù)能在臨床普及使用，為有效減少病人的病死率、并發(fā)癥發(fā)揮作用。

隨著新檢查技術(shù)、新微泡技術(shù)的不斷進(jìn)步，CEUS技術(shù)更加普及和被重視，已經(jīng)成為許多疾病檢查評(píng)估的首選方法。但許多CEUS的相關(guān)研究才剛剛起步，大數(shù)據(jù)有待完善，超聲醫(yī)學(xué)工作者只有認(rèn)清現(xiàn)有技術(shù)的不足，通過不斷的相關(guān)研究的補(bǔ)充，對(duì)各種假說求同存異，將CEUS相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、詳細(xì)化、準(zhǔn)確化，并將該項(xiàng)技術(shù)與其他檢測(cè)技術(shù)有機(jī)結(jié)合，才能在臨床上發(fā)揮越來越重要的作用。