鄭 珞， 陳佩芳

血管周圍上皮樣細胞瘤(perivascular epithelioid cell tumors, PEComa)是一種罕見的間質(zhì)源性腫瘤亞型，由血管周圍上皮樣細胞組成，具有特殊的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特征。子宮是最常見的受累部位之一，其中子宮體惡性病例更為少見，常表現(xiàn)為不同的癥狀和不良的預(yù)后。現(xiàn)筆者報道1例子宮體惡性PEComa，結(jié)合文獻探討其臨床表現(xiàn)、病理及免疫表型特點、診斷與鑒別診斷、治療及預(yù)后，以期改善該疾病的療效。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，47歲，因“月經(jīng)量增多，經(jīng)期延長1年余”于2017年9月8日就診。1993年于外院行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。婦科查體發(fā)現(xiàn)宮體增大如3個半月大小，質(zhì)稍硬，活動，表面凹凸不平；腹部B超示宮體后壁見8.3 cm×8.5 cm×6.8 cm大小低回聲團塊，邊界尚清楚，內(nèi)部回聲欠均勻，周邊及內(nèi)部見血流信號?？紤]為子宮肌瘤，于全身麻醉下行手術(shù)治療，術(shù)中見子宮增大如3個半月大小，呈球形，向后壁突起一腫物，大小約9 cm×8 cm×8 cm，遂行“腹腔鏡下全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)”。術(shù)中見腫物灰黃色、分葉狀、質(zhì)軟，非典型子宮肌瘤外觀，術(shù)中冰凍病理提示“見非典型條索狀細胞，未見明顯核分裂象，不排除惡性病變”，征得同意后再行“腹腔鏡下雙側(cè)卵巢切除術(shù)”。術(shù)后病理報告：宮體肌壁間見一腫物，大小約7.5 cm×6 cm×4.5 cm，與周圍平滑肌組織分界不清；鏡下見腫瘤細胞排列成條索狀、梁狀及小巢狀，部分圍繞于血管周圍，腫瘤細胞呈上皮樣或短索形，胞質(zhì)透明或淡嗜酸性，胞核輕中度異性，計數(shù)50個高倍鏡視野未見病理性核分裂象，間質(zhì)脈管內(nèi)可見瘤栓。免疫組織化學(xué)HMB45陽性，Desmin、SMA局部陽性，CK(pan)、CD10、Caldesmon、inhibin、calretinin、myoD1、myogenin、S-100、MelanA均陰性，CD34示瘤栓周圍脈管內(nèi)皮陽性，符合子宮體PEComa具有侵襲性的特點(圖1)。標(biāo)本送至復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院病理會診，確診為“子宮體惡性PEComa”。術(shù)后行化療，表柔比星(60 mg/m2，d1-2)+順鉑(70 mg/m2，d1-2)+異環(huán)磷酰胺(1.5 g/m2，d1-3)持續(xù)靜脈滴入，21 d為1個周期，共2個周期。截至發(fā)稿日隨訪13月，未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

A：H-E染色，箭頭所示為腫瘤細胞； B：箭頭所示為Desmin陽性細胞； C：箭頭所示為SMA陽性細胞； D：箭頭所示為HMB45陽性細胞.圖1 子宮體惡性PEComa H-E染色與免疫組織化學(xué)染色(×40)Fig 1 Uterine malignant PEComa Hematoxylin-Eosin staining and immunohistochemical staining(×40)

1.2文獻復(fù)習(xí) 檢索PubMed、Medline、CNKI以及萬方數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞應(yīng)用“gynecological PEComas” or “uterine PEComas” and “PEComas of uterus”，中文檢索詞應(yīng)用“子宮、血管周上皮樣細胞腫瘤”。時間范圍為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年1月。共檢索到106例報道，其中宮體87例，宮頸19例。35例惡性宮體腫瘤患者中，發(fā)病年齡中位數(shù)為45歲(9～80歲)，腫瘤最大徑3～30 cm(<5 cm有4例，5～10 cm有21例，>10 cm有8例，2例未提及大小)，其治療方式各異(2例單純化療或放療，20例行單純手術(shù)治療，10例為手術(shù)聯(lián)合化療或放療，3例手術(shù)聯(lián)合靶向治療)，其中13例(37.14%)表現(xiàn)為不同程度的腹痛或腹脹，陰道異常出血、月經(jīng)不調(diào)、宮體腫物也為常見表現(xiàn)，在隨訪病例中發(fā)現(xiàn)其無進展生存期為3～84月，出現(xiàn)6例死亡病例。

1.3數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計結(jié)果 據(jù)腫瘤最大徑，分為<5 cm組、5～10 cm組及>10 cm組；據(jù)治療方式不同，分為放化療組、手術(shù)組、手術(shù)+輔助放化療組及手術(shù)+靶向治療組。應(yīng)用Kaplan-Meier法(SPSS 22.0軟件分析)檢測各病例腫瘤大小及治療方式對無進展生存期的影響(圖2)。如圖所示，僅在治療后的20月內(nèi)，腫瘤越小，患者無進展生存期似乎越長，隨著病程的推進，腫瘤越大，越早復(fù)發(fā)，但各組間差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療方式比較上，僅在治療后的20月內(nèi)，手術(shù)聯(lián)合放化療或靶向治療似乎在延長患者無進展生存期方面更有優(yōu)勢，隨著時間的進展，單純放化療的患者，腫瘤越快復(fù)發(fā)，但各組間差別依然無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

A：腫瘤大小對無進展生存期的影響；B：不同治療方式對無進展生存期的影響.圖2 惡性病例腫瘤大小及不同治療方式對無進展生存期的影響Fig 2 The effect of tumor size and different treatments on progression-free survival in malignant cases

2 討 論

PEComa是一種罕見的起源于血管周圍上皮樣細胞(perivascular epithelioid cells，PEC)系的間葉性腫瘤。1992年提出PEC的概念，1996年又定義了“PEComa”[1-2]。WHO將PEComa定義為“具有PEC特征的間葉性腫瘤”，包括肝、腎、肺及其周邊組織和少見的非特殊類型的PEComa[3]，子宮是非特殊類型的PEComa最好發(fā)的部位之一，發(fā)病率低，而子宮體惡性者更為罕見。

子宮PEComa好發(fā)于子宮體肌層、漿膜下，少數(shù)發(fā)生于黏膜下、宮頸、陰道、外陰、闊韌帶、圓韌帶及卵巢等[3]，腫瘤直徑個體差異較大，腫瘤多為單發(fā),囊實性，惡性者易壞死、出血。子宮PEComa患者多為中老年女性，臨床表現(xiàn)多為異常陰道出血，月經(jīng)過多，腹痛和腹部包塊，甚至子宮破裂和腹腔出血等。影像學(xué)表現(xiàn)與PEComa的質(zhì)地、大小和局部或遠端擴散有關(guān)，無特異性改變[4]。本例患者出現(xiàn)了月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長等表現(xiàn)，術(shù)前彩超表現(xiàn)與子宮肌瘤無明顯區(qū)別，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤呈魚肉樣改變。

病理學(xué)表現(xiàn)是PEComa的主要診斷依據(jù)。大體表現(xiàn)：灰褐相間，界限清，無包膜，質(zhì)軟，常伴出血、囊性變及壞死。組織學(xué)上表現(xiàn)：PEComa中有血管、梭形或上皮樣腫瘤細胞、脂肪組織等。瘤細胞特征性地表達肌源性和黑色素細胞源性標(biāo)志物，如人黑色素瘤標(biāo)記物45(human melanoma black 45, HMB45)、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin, SMA)、肌特異性肌動蛋白(muscle-specific actin, MSA)、人黑色素瘤標(biāo)記物A(human melanoma black A, Melan-A)、小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia transcription factor, MiTF)、肌動蛋白(Actin)，也表達肌間線蛋白(Desmin)，而上皮細胞標(biāo)志如不同分子質(zhì)量的細胞角蛋白(cytokeratin, CK)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和S-100蛋白常呈陰性。上述各標(biāo)記物的表達在不同系列病例報道檢測結(jié)果類似[5-6]。

子宮PEComa的臨床癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)與子宮肌瘤等疾病相似，檢驗及影像學(xué)指標(biāo)也無明顯特征性改變[4]，常被誤診為子宮肌瘤或肉瘤、附件囊腫，甚至誤診為肌瘤變性出血或附件囊腫破裂、扭轉(zhuǎn)。目前臨床診斷主要依靠病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)。Folpe等提出以下高危指標(biāo)：腫瘤直徑>5 cm、浸潤性生長、高度核異型性、核分裂>1/50個高倍鏡視野、壞死和血管浸潤;將PEComa分為3類：良性、交界性和惡性[7]。但Jennifer等認(rèn)為，診斷標(biāo)準(zhǔn)需增加TFE3及RAD51B等基因的檢測，以增加惡性腫瘤的檢出率[6]。本例術(shù)中冰凍病理懷疑為非定向子宮肌瘤，但腫瘤直徑>5 cm，瘤細胞呈浸潤性生長，有血管侵犯，免疫組織提示HMB45陽性，Desmin及SMA均為局部陽性，CD34示瘤栓周圍脈管內(nèi)皮陽性，確診為子宮體惡性PEComa。

子宮體PEComa的發(fā)病率極低，惡性病例報道更少，目前尚無明確的治療規(guī)范。目前認(rèn)為手術(shù)切除是首選的有效的治療方法，術(shù)式為全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)，若術(shù)中考慮為交界性或惡性并向周圍浸潤性生長的患者，加行腹腔根治性手術(shù)，有生育要求的良性或交界性的PEComa患者，可單純行腫瘤切除術(shù)[8]。對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，可行復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除[9]。部分PEComa的發(fā)生是由于結(jié)節(jié)性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex, TSC)中TSC1/2基因失活及下游因子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的高表達導(dǎo)致[3]。Liu等認(rèn)為，mTOR抑制劑聯(lián)合手術(shù)治療可以延長惡性PEComa的無病生存期，而與有無輔助放化療無關(guān)[5]。Gao等報道，聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子抑制劑和mTOR抑制劑治療惡性PEComa有一定療效[10]。腫瘤預(yù)后可能與腫瘤大小、病理分型、治療方式甚至TFE3基因突變相關(guān)[3]。本研究利用腫瘤大小、治療方式及隨訪記錄，進行相關(guān)腫瘤無進展分析，在腫瘤大小方面，在疾病治療后的早期階段，腫瘤越小，患者疾病無進展生存期似乎越長，而腫瘤越大則容易復(fù)發(fā)，但在整個隨訪期內(nèi)各組間差別均無統(tǒng)計學(xué)意義；在治療方式比較上，似乎在治療的初期，單純放化療者早復(fù)發(fā)，手術(shù)聯(lián)合放化療或靶向治療在延長患者無進展生存期方面似乎更有優(yōu)勢，但在隨訪周期內(nèi)各組間差別依然無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果提示惡性患者腫瘤大小及治療方式可能與治療預(yù)后無明顯相關(guān)性，這與既往研究報道結(jié)果類似。

綜上所述，子宮體惡性PEComa是一種較為罕見的腫瘤，缺乏典型的臨床特點，診斷主要依靠病理組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)表型，治療效果差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后不佳。臨床上應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，治療原則以手術(shù)為主，盡量考慮輔助放化療或靶向治療及多學(xué)科共同治療，可能在一定程度上提高治療效果。由于受病例數(shù)及隨訪時間的限制，未來仍需收集更多病例資料來探討子宮體惡性PEComa的臨床病理特點、有效治療手段及預(yù)后情況等。