孫雄林, 陳少豪, 鄭建鵬, 呂金星, 許 寧, 魏 勇

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)是發(fā)生于腎盂及輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤，占所有泌尿道上皮癌的5%～10%[1]。迄今為止，一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)UTUC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，包括腫瘤多灶性、腫瘤分期、分級及腎積水等[2-4]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓為主要癥狀、嚴(yán)重影響人群身心健康的臨床征候群。相關(guān)研究證實(shí)，MS與泌尿系腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有相關(guān)性[5]。Montella等回顧性研究顯示，MS患者發(fā)生膀胱尿路上皮癌(urinary bladder cancer，UBC)的風(fēng)險(xiǎn)是非MS人群的2倍，其中最顯著的危險(xiǎn)因素是糖尿病(OR=2.2)[6]。本研究回顧性分析91例接受根治術(shù)的UTUC患者的臨床資料，對MS與UTUC術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 對象與方法

1.1對象 選擇2011年1月—2015年12月于筆者醫(yī)院泌尿外科住院治療的UTUC患者91例，男性59例，女性32例，年齡(63.8±10.7)歲(32～85歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行根治性腎輸尿管切除手術(shù)；(2)術(shù)后病理證實(shí)為UTUC。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前已發(fā)現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)術(shù)前發(fā)現(xiàn)伴有膀胱腫瘤及既往膀胱腫瘤病史；(3)伴有其他系統(tǒng)腫瘤；(4)病情危重及肝腎功能不全；(5)隨訪時(shí)間<6月；(6)缺乏重要指標(biāo)數(shù)據(jù)者，如腹圍、血糖、血脂。Ta～T1期患者23例，T2期患者11例，T3期患者48例，T4期為9例。MS的診斷參照2017版中國2型糖尿病防治指南中MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。所有患者均知情同意。

1.2方法 收集患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腹圍、高血壓、高血糖[空腹血糖≥ 6.1 mmol/L 或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者]、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、臨床病理分期、腫瘤位置、淋巴結(jié)受累等影響UTUC術(shù)后預(yù)后的因素。所有患者均由同一名醫(yī)師主刀進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后第1年每3月、第2年至第5年每6月、第6年后每年隨訪1次。行膀胱鏡檢查評估膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)情況，行CT掃描評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及對側(cè)上尿道情況。經(jīng)活檢病理證實(shí)的膀胱癌定義為膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)。腫瘤特異性生存時(shí)間定義為UTUC患者行根治術(shù)后至隨訪期間內(nèi)因腫瘤相關(guān)疾病而死亡的時(shí)間。以電話的方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括是否存活、病情有無進(jìn)展等情況。隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)膀胱復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡或者觀察時(shí)間結(jié)束。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier法分析根治術(shù)后總生存率及腫瘤特異性生存率。采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，篩選出對預(yù)后有獨(dú)立意義的指標(biāo)。P<0.05為差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 全組患者BMI為(22.7±2.9),腹圍為(91.1±9.6)cm?；颊叩囊话阗Y料見表1。術(shù)后復(fù)發(fā)43例。截至2018年2月，隨訪終點(diǎn)仍有45例患者存活，隨訪時(shí)間中位數(shù)為38.5月(6～81月)。腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率為47.2%。高血糖組30，60月總生存率分別為44.4%及29.6%，非高血糖組則分別為69.8%及57.3%。HDL-C<1.04 mmol/L組30， 60月總生存率分別為41.2%及37.4%，HDL-C≥1.04 mmol/L組為77.6%及55.1%。T1～2組30，60月總生存率為79.4%及35.3%，T3～4組為49.1%及22.8%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組30，60月總生存率為20.0%及0%；淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組為65.4%及30.9%。

2.2腫瘤特異性生存的影響因素分析 在單因素分析中，腹圍、高血糖、空腹HDL-C、MS、腫瘤臨床T分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良有顯著相關(guān)。多因素分析顯示，高血糖病史、低空腹HDL-C、腫瘤臨床T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響腫瘤特異性生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2，圖1)。

2.3總體生存預(yù)測的影響因素分析 在單因素分析中，體質(zhì)量指數(shù)、腹圍、高血糖、空腹HDL-C、MS、腫瘤臨床T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良有關(guān)。而在多因素分析中，高血糖、低空腹HDL-C、腫瘤臨床T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3，圖2)。

表1 患者的一般資料

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇.

表2 單因素-多因素Cox回歸分析腫瘤特異性生存的影響因素

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇.

UTUC：上尿路尿路上皮癌.圖1 UTUC根治性切除術(shù)后腫瘤特異性生存的K-M曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of tumor-specific survival of UTUC after surgery

變 量單因素分析HR(95% CI)P多因素分析HR(95% CI)P性別(男性 vs 女性)1.224(0.681～2.199)0.500年齡(<65歲 vs ≥65歲)1.469(0.826～2.613)0.191 BMI(<24 kg/m2 vs ≥24 kg/m2)1.930(1.084～3437)0.0261.176(0.511～2.708)0.703腹圍(男<90 cm,女<85 cm) vs (男≥90 cm,女≥85 cm)2.003(1.086～3.692)0.0261.501(0.658～3.422)0.334高血壓病(否 vs 是)1.572(0.853～2.899) 0.147高血糖(否 vs 是)2.304(1.228～4.322) 0.0093.570(1.563～8.153)0.003空腹TG(<1.70 mmol/L vs ≥1.70 mmol/L)1.259(0.656～2.416)0.488空腹HDL-C (≥1.04 mmol/L vs <1.04 mmol/L)2.308(1.260～4.228)0.0072.546(1.154～5.618)0.021代謝綜合征(否 vs 是)2.213(1.239～3.952)0.0071.479(0.545～4.013)0.443臨床T分期(T1～2vs T3～4)7.852(2.396～25.735)0.00111.431(2.973～43.952)0.000淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陰性 vs 陽性)6.990(3.317～14.731)0.0005.369(2.200～13.101)0.000腫瘤部位(單部位 vs 多部位)1.559(0.829～2.933)0.169

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇.

UTUC：上尿路尿路上皮癌.圖2 UTUC根治性切除術(shù)后總體生存的K-M曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of overall survival of UTUC after surgery

3 討 論

UTUC臨床發(fā)病率較低，其臨床癥狀多樣，多數(shù)患者以血尿?yàn)橹髟V就診，但早期缺乏典型的臨床癥狀，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期。迄今為止，一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)UTUC術(shù)后復(fù)發(fā)的可能危險(xiǎn)因素，包括腫瘤多灶性、腫瘤分期和分級、淋巴血管侵犯、伴發(fā)膀胱癌、腎積水、糖尿病等[2-4]。然而，由于各個(gè)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本大小及隨訪時(shí)間不同，同一個(gè)危險(xiǎn)因素在不同的研究中對UTUC術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性呈現(xiàn)不同的表現(xiàn)，故根治性切除術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素尚無定論。

本研究結(jié)果顯示，年齡及性別對患者的預(yù)后沒有顯著影響，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。但是也有部分研究提出不同的意見。Shimamoto等發(fā)現(xiàn)，年齡≥67歲是膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。一項(xiàng)納入2 163例患者的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是UTUC患者腫瘤特異性死亡和腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃研究分析發(fā)現(xiàn)，男性是UTUC術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

本研究結(jié)果表明，腫瘤的位置與預(yù)后無顯著關(guān)聯(lián)。Zigeuner等研究了腫瘤位置與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)輸尿管腫瘤是膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子[11]。在一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為38月的研究指出，較腎盂腫瘤而言，輸尿管腫瘤是術(shù)后發(fā)生膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，Raman等研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管腫瘤與腎盂腫瘤在術(shù)后復(fù)發(fā)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前腫瘤的部位與預(yù)后的關(guān)系仍需要進(jìn)一步探討[12]。

既往的研究報(bào)道指出，腫瘤臨床病理分期是膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hisataki等認(rèn)為病理分期是術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，低分期的術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率往往高于高分期疾病[13]。Terakawa等的研究表明，病理分期是根治術(shù)后發(fā)生膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子[14]。本研究結(jié)果與此基本一致。但由于本研究中T2期的病例數(shù)較少，無法表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性。此外，那些被認(rèn)為具有侵襲性惡性潛能的高分期腫瘤的患者在發(fā)生膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)之前可能死于UTUC，這也可能影響了膀胱復(fù)發(fā)的發(fā)生[13]。

在單因素分析中，MS對患者預(yù)后有影響；但多因素分析顯示，MS并非UTUC預(yù)后的預(yù)測因子。同時(shí)，本研究對MS中各因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高血糖及HDL-C(<1.04 mmol/L)是UTUC術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病是一種在全球范圍內(nèi)流行的慢性病，可引起心血管疾病、視網(wǎng)膜改變、神經(jīng)病變等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響人類身體健康。目前有較多文獻(xiàn)研究顯示，糖尿病與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并影響腫瘤預(yù)后。Hwang等的研究表明，糖尿病是UTUC患者術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)和無進(jìn)展生存的獨(dú)立預(yù)測因子[15]。在同一中心進(jìn)行的另一項(xiàng)研究評估了糖尿病與UTUC之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，糖尿病是UTUC術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立預(yù)測因子。Cho等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是根治性切除術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本研究結(jié)果與上述報(bào)道一致。目前糖尿病對UTUC預(yù)后的影響機(jī)制尚不明確。其可能機(jī)制如下：(1)糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平的情況。長期暴露于高胰島素血癥或高血糖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，同時(shí)高血糖能使人體產(chǎn)生大量氧自由基，誘導(dǎo)DNA損傷，使細(xì)胞更容易發(fā)生癌變[17]。IGF-1容易誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，IGF-1升高可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過表達(dá)，而VEGF是腫瘤新生血管形成的重要因素[18]。(2)可能涉及糖尿病性腎病中尿路上皮的結(jié)構(gòu)改變。鈣黏蛋白是參與細(xì)胞識別、遷移、粘附等多種功能的膜糖蛋白。Singh等的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于糖化蛋白的大鼠腎細(xì)胞中鈣粘蛋白的分布和數(shù)量均下降[19]。Muramaki等的研究發(fā)現(xiàn)，E-鈣蛋白低表達(dá)與UTUC患者預(yù)后不良有關(guān)[20]。

有研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平可影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)HDL-C>55.3 mg/dL時(shí)，人群患癌的風(fēng)險(xiǎn)降低11%[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低HDL-C(<40 mg/dL)或高TG/HDL-C是胃癌患者淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，血清 HDL-C 水平異常與UTUC預(yù)后相關(guān)，其可能機(jī)制為：HDL通過影響致炎介質(zhì)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；血液中高濃度不飽和脂肪酸容易被氧化成脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致自由基產(chǎn)生過多，從而使DNA發(fā)生氧化和交聯(lián)，最終導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生癌變。而HDL可以通過自身攜帶的酶類及膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)等作用而減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，并且HDL自身即具有中和致癌物質(zhì)的作用；HDL還可以通過調(diào)控細(xì)胞凋亡和影響細(xì)胞周期中促分裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑，繼而與惡性腫瘤的發(fā)生產(chǎn)生關(guān)系；HDL-C通過降低瘦素和纖溶酶原激活物抑制劑1的表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。

本研究存在一定局限性。首先，作為單一中心的相對少見疾病的回顧性研究，樣本量較小。其次，研究沒有評估高血糖及血脂異常的持續(xù)時(shí)間、術(shù)后高血糖及血脂的控制情況，這可能會影響研究的結(jié)果。因此，需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床研究來確定根治性切除術(shù)后預(yù)后的可能風(fēng)險(xiǎn)因素。