沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院移植中心，天津 300192）

器官移植在醫(yī)學事業(yè)中占據(jù)重要地位，從設想、實驗、發(fā)展到具有臨床價值的實用階段經(jīng)歷了艱辛漫長的過程。肝臟移植作為器官移植的典型代表，在我國的發(fā)展道路同樣曲折，經(jīng)歷數(shù)十年的摸索，至21世紀初才進入快速發(fā)展期。天津市第一中心醫(yī)院肝臟移植團隊成立于1998年，20年間共完成各類型肝移植手術近七千例，形成了系列性創(chuàng)新成果。該團隊20年的臨床探索推動了我國臨床肝臟移植的發(fā)展，其歷程與中國肝臟移植事業(yè)整體的發(fā)展息息相關。回顧歷史，旨在增進學術交流，促進學科進步與成熟。

1 發(fā)展概況

1980年4月天津市第一中心醫(yī)院即開始了臨床肝臟移植早期嘗試［1］。1994年5月實施我國首例長期存活的肝臟移植手術，術后存活長達11年［2］。1998年9月正式組建肝臟移植專業(yè)團隊，至2018年9月的20年間，累計完成肝臟移植6907例；成人肝臟移植6005例，兒童肝臟移植902例。肝臟移植病因構成以肝癌、病毒性肝炎肝硬化及兒童膽道閉鎖為主。天津市第一中心醫(yī)院肝臟移植重要事件與科技創(chuàng)新見表1。

2 肝移植領域研究成果

2.1 肝移植術后乙型肝炎復發(fā)的防治策略：在核苷類似物出現(xiàn)之前，乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV）相關疾病患者肝移植術后HBV復發(fā)幾率極高，嚴重影響移植物功能［3］，一度被視為肝移植手術的相對禁忌證［4］。本中心在國內(nèi)首先提出核苷類似物聯(lián)合小劑量乙肝免疫球蛋白（hepatitis B hyper-immune globulin，HBIG）預防乙肝復發(fā)，獲得滿意的臨床效果，顯著降低移植術后HBV再感染率，移植術后1年、3年及5年累積乙肝復發(fā)率分別為1.4%、2.7%和3.7%［5］。2001年7月中華醫(yī)學會器官移植分會在津召開“肝臟移植術后預防乙肝復發(fā)專題研討會”，本中心聯(lián)合國內(nèi)肝病內(nèi)科和器官移植專家制定了《中國肝移植術后乙型肝炎再感染、復發(fā)的診斷標準及預防意見》，確定了以拉米夫定聯(lián)合小劑量HBIG為基礎的預防肝移植術后乙肝復發(fā)方案，并迅速在全國范圍內(nèi)得到推廣應用［5］。2016年中華醫(yī)學會器官移植學分會和肝病學分會專家再次攜手，由本中心作為執(zhí)筆單位推出《中國肝移植乙型肝炎防治指南（2016版）》，在既往推薦意見的基礎上，納入供者篩查、HBV隱匿感染、兒童肝移植HBV感染、肝移植受者HBV主動免疫的構建等新的研究熱點問題［6］。目前，HBV相關性肝病仍是國內(nèi)最常見的肝移植適應證，核苷類似物聯(lián)合小劑量HBIG方案仍是最有效的預防HBV復發(fā)方案。

表1 天津市第一中心醫(yī)院肝臟移植重要事件與科技創(chuàng)新

2.2 肝癌肝移植術后復發(fā)防治策略：肝癌是我國重要的肝移植適應證之一，約占成人肝移植的40%。本中心20年間累計完成肝癌肝移植近3000例，術后1年、3年和5年總體生存率分別為78.5%、61.1%和57.1%。

肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)是影響受者長期生存的最主要因素，為評價肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)風險，我中心對多種臨床因素進行研究，提出包括腫瘤學因素和非腫瘤學因素的復發(fā)危險因素。腫瘤學因素包括腫瘤異質性、組織病理學特征、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平等，非腫瘤學因素包括供肝情況、供者情況、手術方式等。

米蘭（Milan）標準是經(jīng)典的肝移植受者選擇標準。20年前該標準的提出明顯提高了肝癌肝移植術后生存率，降低了術后患者復發(fā)率及病死率，使得符合該標準的腫瘤患者獲得與良性疾病相當?shù)呐R床預后。Milan標準提出后相繼提出美國匹茲堡（Pittsburgh） 標準、美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準、日本東京標準、杭州標準、上海復旦標準等。我中心回顧性比較了影像學Milan標準與病理學Milan標準的偏離，發(fā)現(xiàn)符合Milan標準肝癌的病理學特點，為進一步擴大適應證標準提供了病理學依據(jù)［7］。本中心較早分析證實術前AFP水平可分層量化復發(fā)風險，可評估腫瘤生物學行為特征［8］。這些研究成果為制定和擴展肝癌肝移植適應證標準提供了科學依據(jù)。

針對非腫瘤學因素，本中心建立了外周血AFP陽性肝癌的AFP mRNA檢測方法，動態(tài)監(jiān)測肝癌肝移植術中腫瘤微轉移狀況，證實術中操作可增加腫瘤轉移風險，在實踐中倡導與改進了肝癌肝移植“無瘤操作技術”［9］。同時，對于供體缺血時間、供肝質量、脂肪肝程度等因素對肝癌復發(fā)的影響進行了臨床實驗，結果有待進一步觀察。

對于肝移植術后肝癌復發(fā)病例，本中心采用綜合治療手段，包括手術切除、局部治療如射頻治療、介入治療、放射性粒子置入治療，小分子靶向藥物聯(lián)合mTOR抑制劑等治療方案，可以顯著延長患者帶瘤生存時間。

3 肝移植手術技術改進與創(chuàng)新

3.1 肝移植術式轉變：我中心在臨床實踐中，早期采用體外靜脈-靜脈轉流的經(jīng)典原位肝移植術式，繼而開展非阻斷下腔靜脈的背馱式肝移植術式［10］，到后來建立以經(jīng)典非轉流原位肝移植術式為主導，背馱式肝移植及轉流式原位肝移植為輔的肝移植受者術式優(yōu)選原則，并在此基礎上逐漸開展了劈離式肝移植、多米諾肝移植、減體積肝移植以及活體肝移植等術式［11］。各種術式均有其優(yōu)缺點，各個成熟的移植中心多根據(jù)其技術習慣采用，我中心經(jīng)驗表明，熟練的非轉流術式并不會增加胃腸道和腎臟功能損害等并發(fā)癥發(fā)生率，并且有節(jié)省費用以及縮短手術時間等優(yōu)勢。對于復雜病例，例如合并腎臟功能損傷者，近期有增加體外靜脈-靜脈轉流的經(jīng)典原位肝移植術式的趨勢。

3.2 復雜肝移植：復雜肝移植指一類因各種原因而造成手術操作難度增加或需要采取針對性非常規(guī)外科處置的肝移植手術，解剖學異常與整體性疾病狀態(tài)是主要的受者原因，包括反復上腹部手術史、合并門靜脈血栓、鏡像器官等解剖性困難，以及肝性肺動脈高壓、合并心腎功能障礙等疾病狀態(tài)。

3.2.1 再次肝移植：當移植肝臟出現(xiàn)不可挽救的或者危及生命的問題時，再次肝移植是最終解決手段［12］。我中心于1999年完成首例再次肝移植以來［13］，不斷探索再次肝移植技術與管理。至2018年9月，再次肝移植總例數(shù)400余例，其中接收其他中心病例占比超過50%。

回顧技術發(fā)展歷程，發(fā)現(xiàn)具有明顯學習曲線特征。再次肝移植可分為經(jīng)驗累積期（2001年—2006年）和技術成熟期（2007年后）。在經(jīng)驗累積期，術后肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成等血管并發(fā)癥導致早期再次肝移植所占比例較高，移植物原發(fā)無功能等也是主要原因。技術成熟期病因主要以原發(fā)病復發(fā)、遠期膽道并發(fā)癥為主［14］。

再次肝移植的手術和處置復雜，在經(jīng)驗累積期，手術時間長，出血量大，術后重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）住院時間長。隨著技術提升，如采用剪刀銳性游離聯(lián)合雙極電凝止血的方法，較前相比出血減少，且層次更為清楚。經(jīng)上述改進手術時間明顯縮短，術中出血量減少，ICU住院時間縮短。

再次肝移植由于手術的復雜性、適應證與受者情況的差異，其并發(fā)癥類型及發(fā)生率與首次肝移植存在差異［3］，呈現(xiàn)血管并發(fā)癥等技術性并發(fā)癥減少、感染相關并發(fā)癥相對增加的態(tài)勢。再次肝移植術后需要重視免疫抑制方案的個體化調(diào)整；更積極預防感染；嚴密監(jiān)測血管通暢情況等。

再次肝移植術后生存率較首次肝移植仍顯著下降，仍需要進一步完善臨床工作，在手術技巧及圍術期管理方面不斷提高。

3.2.2 合并門靜脈血栓的肝移植：在肝移植等待患者中有5% ～ 26%存在門靜脈血栓。嚴重門靜脈血栓顯著增加了肝移植手術風險［15-16］。在肝移植開展早期，因術中難以避免的大量失血、血流灌注不良，廣泛門靜脈血栓被視為手術禁忌。我中心通過綜合手術治療方案，使得門靜脈血栓患者肝移植取得滿意效果。術前充分了解血栓范圍和嚴重程度非常關鍵。首先選擇在門靜脈系統(tǒng)內(nèi)重建血流，包括切除血栓、取栓、腸系膜上靜脈血管架橋、利用曲張靜脈吻合等；其次選擇下腔靜脈血流重建門脈，包括左腎靜脈架橋、下腔靜脈半/全轉位等術式。我中心通過改進門靜脈取栓技術，提出不切斷門靜脈血栓的外翻式門靜脈血栓切除術，顯著降低術中失血量，提高了取栓的完整性和成功率［17］；開展取栓后血流不滿意病例的經(jīng)供肝肝圓韌帶路徑的術中同期介入放置門靜脈支架治療方案，也提高了取栓術后血流通暢率。

4 供體獲取的技術改進

供肝不足是肝移植面臨的瓶頸問題。擴大供肝來源的手術技術包括劈離式肝移植、活體肝移植、多米諾肝移植等，在我中心也已經(jīng)成為常規(guī)手術方式。

4.1 成人活體肝移植：我中心于2007年起開展成人活體肝移植，目前累計完成489例。根據(jù)供、受體體重比及血管膽道的解剖學特點等因素，開展了包括成人不含肝中靜脈左半肝肝移植、含肝中靜脈左半肝肝移植、不含肝中靜脈右半肝肝移植、含肝中靜脈右半肝肝移植、雙供肝活體肝移植等在內(nèi)的多種術式。

2011年5月開始施行腹腔鏡輔助帶肝中靜脈活體右半肝供肝切取術［18］，累計完成20余例。這一術式具有減少供者損傷和術中出血、術后并發(fā)癥少、恢復快等優(yōu)點。我中心在國內(nèi)首次利用該技術進行右半肝切取，目前已在國內(nèi)其他中心得到推廣和應用。

由于肝中靜脈既能引流Ⅴ、Ⅷ內(nèi)側部分，又能引流Ⅳ段內(nèi)側部分；因此成人右半肝移植在肝中靜脈的處理上一直存在爭議。我中心是大陸地區(qū)完成含肝中靜脈右半肝移植最多的單位，針對肝中靜脈這一成人活體肝移植中重要的解剖結構，根據(jù)我們的臨床實踐并參考國外其他中心的經(jīng)驗，制定了我中心活體肝移植術中切取和保留肝中靜脈的標準［19］。

4.2 劈離式肝移植：我院施行劈離式肝移植共165例，其中早期（2004年4月— 2008年12月）共施行28例，成熟期（2009年1月至今）共實施137例。供者篩選條件參考意大利米蘭劈離式肝移植工作組建議標準［20］。受者分配為成人-兒童肝移植、雙兒童肝移植及雙成人肝移植。早期成人受者多為MELD評分高的終末期肝病患者，以減少等待時間。但患者因為病情嚴重，術中失血量大，術后肝功能恢復延遲，腹腔感染等發(fā)生率較高。后期調(diào)整分配策略，選擇MELD評分較低，一般狀況良好的患者，術后感染、肝功能恢復不良發(fā)生率明顯下降。

劈離式肝移植供肝早期選擇肝右動脈根部離斷，肝總動脈和腹腔干歸于左半肝，利于小兒肝移植吻合。因長期施行親體小兒肝移植，供肝肝左動脈吻合技術儲備充分，故而后期采取肝左動脈根部離斷，劈離完成后肝總動脈和腹腔干歸于右半肝的血管分配方式。此方式并未增加小兒肝移植的血管并發(fā)癥，減少肝門區(qū)剝離操作，對右半肝膽管保護作用較為有利，術后膽道并發(fā)癥發(fā)生率較低［21］。

4.3 多米諾肝移植：為緩解供體短缺矛盾，我中心積極開展多米諾肝移植。多米諾肝移植是近年來新興的一種移植術式，技術上要求更高, 實施難度更大。供肝多為遺傳代謝性肝病。不同代謝性肝病患者之間，通過多米諾組合式肝移植，可獲得良好預后。2007年我中心在國內(nèi)率先開展，積累的例數(shù)逐漸增多，移植效果滿意，為國內(nèi)同行起到良好的示范作用［22］。

5 兒童肝臟移植

兒童肝移植是治療兒童終末期肝病的重要治療方案。我中心累計完成兒童肝移植手術1000余例，術后1年、3年和5年累計生存率分別為93.5%、92.2%和91.5%。2000年完成了全國首例減體積兒童肝移植術，患兒健康存活至今。在我院兒童肝移植的發(fā)展歷程可以分為三個階段：早期摸索階段2000 — 2008年，技術成熟期2009 - 2011年，快速發(fā)展期2012 — 2018年。

我院兒童肝移植的數(shù)量呈現(xiàn)不斷增多趨勢。手術質量不斷改善，術后累計生存率逐漸提高，手術時間、無肝期時間縮短，手術期間出血量、輸血量減少。手術方式的進展同國際上兒童肝移植發(fā)展歷程相似，早期摸索階段手術方式主要為成人供肝或者成人減體積供肝肝移植術，2006年開展活體肝移植手術。2009年開展兒童劈離式肝移植術。在快速發(fā)展期，兒童肝移植的手術方式主要變成活體肝移植為主，兒童捐獻來源的全肝移植，以及來源于成人供肝的原位在體劈離供肝肝移植為輔。

2012年開展小切口保留膽囊的活體供肝切取術，2013年完成血型不合的兒童活體肝移植術，并形成兒童跨血型肝移植的規(guī)范治療，使兒童跨血型肝移植成為常規(guī)手術方式。2014年開展全國首例全腹腔鏡下左外側葉供肝切取術，首例腹腔臟器全反位兒童活體肝移植術，2015年完成全國首例兒童親體再次肝移植術，2016年完成單段活體肝移植術。隨著手術技術的進步和圍術期管理經(jīng)驗的豐富，兒童肝移植受者年齡、體重不再是影響兒童肝移植存活的因素，最小兒童肝移植受者的體重僅4 kg，最小年齡為3個月。今后，關注的重點將是如何提高兒童受者的長期存活率，預防免疫抑制劑的不良反應以及實現(xiàn)兒童受者的操控性免疫耐受。

天津市第一中心醫(yī)院肝臟移植中心發(fā)展的20年，也是我國肝臟移植事業(yè)逐漸壯大成熟的20年。隨著移植技術發(fā)展，還推動了相關醫(yī)學倫理、相關法律法規(guī)等更深層面上的建設與完善。短短20年，我國移植事業(yè)取得了舉世矚目的成績?；仡欉^往，更激勵我們不斷向前，讓移植事業(yè)取得更大的進步。