周婧，李霞，張稷，陳靜瑜，蔡穎，周志毅，夏鈺弘，鄒冰清，楊樹東

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院病理科，江蘇 無錫 214023；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院肺移植中心，江蘇 無錫 214023）

郎格漢斯細(xì)胞（langerhans cells，LC）是樹突狀細(xì)胞家族的成員，在抗原處理的免疫機(jī)制中起著重要作用，朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis，LCH）是由LC過度增殖引起的一種疾病，當(dāng)局限于肺時(shí)，稱為肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（pulmonary langerhans cell histiocytosis，PLCH）［1］。PLCH 非常罕見，主要表現(xiàn)為彌漫性肺實(shí)質(zhì)受累，也可以導(dǎo)致多器官和系統(tǒng)受累，如垂體、淋巴結(jié)、骨、肝臟和皮膚［2-3］。PLCH好發(fā)于吸煙者或暴露于煙草環(huán)境的工作者，早期病變以彌漫性雙側(cè)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)為特征，晚期病變以囊性病變?yōu)橹?，屬于肺間質(zhì)性疾病，最終可能導(dǎo)致呼吸衰竭［1，4-5］。

肺移植后原發(fā)疾病復(fù)發(fā)的可能性為20%，大部分都是在移植后的5 ～ 60個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，戒煙或脫離煙草環(huán)境可致肺部病變部分緩解，以類固醇治療為一線治療方法，晚期病例最近被列為肺移植的適應(yīng)證，以上同時(shí)也是PLCH復(fù)發(fā)的治療選擇，移植前肺外累及及移植后恢復(fù)吸煙是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［2，6-7］。本文報(bào)告1例肺移植后復(fù)發(fā)的PLCH。

1 臨床資料

患者男性，29歲，因“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，呼吸衰竭”于2013年12月30日在本院行雙肺移植術(shù)，術(shù)中巴利昔單抗誘導(dǎo)，術(shù)后予他克莫司3 mg Q 12 h、甲強(qiáng)龍40 mg Qd、嗎替麥考酚酯0.5 g Qd免疫抑制治療。術(shù)前檢查，病變局限于肺部（圖1A），未發(fā)現(xiàn)肺外病變，術(shù)后病理為終末期肺間質(zhì)纖維化伴多發(fā)囊樣改變。術(shù)后半年復(fù)查發(fā)現(xiàn)左下肺空洞病灶，CT引導(dǎo)下肺穿刺病理為結(jié)核樣肉芽腫伴淋巴組織增生，考慮患者肺結(jié)核，痰菌陰性，給予HRE治療1年，復(fù)查病灶穩(wěn)定后停藥。

患者術(shù)后3年常規(guī)復(fù)查時(shí)，胸部CT提示雙肺網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影及多發(fā)薄壁囊狀空腔樣病變（圖1B），于2017年1月12日提請(qǐng)全院大討論，認(rèn)為診斷難以明確，建議可考慮CT定位下肺穿刺或外科肺活檢。與患者及家屬溝通病情后，于2017年1月17日行CT定位下肺穿刺術(shù)，術(shù)中出現(xiàn)血胸，經(jīng)止血對(duì)癥等治療后好轉(zhuǎn)。2月6日骨掃描檢查示左側(cè)顳骨及左側(cè)股骨下段局部骨代謝略活躍。于2017年2月10日再次組織全院大討論，考慮患者為年輕男性，雙肺多發(fā)空腔樣改變，患者在酒吧工作，雖無吸煙史，但有煙草暴露，PLCH復(fù)發(fā)可能。囑脫離吸煙的工作環(huán)境，長期他克莫司膠囊及潑尼松片口服。

圖1 雙肺網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影及多發(fā)薄壁囊狀空腔樣病變

復(fù)查雙肺移植病理標(biāo)本，各葉均顯示為終末期間質(zhì)纖維化改變，可見殘留多少不等的肺泡結(jié)構(gòu)，間隔增寬，炎癥細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)易見棕色泡末細(xì)胞。各葉可見大小不一囊狀結(jié)構(gòu)，為薄層纖維囊壁，無上皮襯覆，仔細(xì)觀察，在細(xì)支氣管周及肺間質(zhì)內(nèi)見少許不規(guī)則纖維及細(xì)胞成分混合結(jié)節(jié)（圖2A、圖2B），部分位于小氣道內(nèi)，堵塞小氣道，高倍鏡下發(fā)現(xiàn)細(xì)胞成分為嗜酸性粒細(xì)胞、LC、慢性炎癥細(xì)胞和棕色泡沫細(xì)胞（吸煙相關(guān)巨噬細(xì)胞），免疫組化顯示CD1a及S-100陽性（圖2C、圖2D），證實(shí)為PLCH。小動(dòng)脈未見累及。復(fù)查術(shù)后肺穿刺標(biāo)本，示結(jié)核樣肉芽腫樣圖像（圖3A、圖3B），中央為大片凝固性壞死，周圍見上皮樣細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，大片淋巴細(xì)胞浸潤，免疫組化顯示上皮樣細(xì)胞及多核巨細(xì)胞CD1a及S-100陽性（圖3C、圖3D），證實(shí)為PLCH復(fù)發(fā)。

圖2 不規(guī)則纖維及細(xì)胞成分混合結(jié)節(jié)

圖3 結(jié)核樣肉芽腫樣圖像

2017年3月22日為進(jìn)一步診治再次入院，入院后胸部CT提示較前片無進(jìn)展。肺功能顯示FEV1 2.56 L，占預(yù)計(jì)值的55.6%，F(xiàn)EV1/FVC 77.28%，F(xiàn)EF25 55.6%，F(xiàn)EF50 42.7%，F(xiàn)EF75 33.0%，TLCO SB 51.1%，TLCO/VA 100.0%，同前相仿?；颊哂衅ふ睿⒂屑又刳厔?shì)?？紤]到患者血胸吸收后，一般情況良好，無明顯主訴，活動(dòng)耐量滿意，氧合滿意，肺功能變化不明顯，故暫不調(diào)整治療，動(dòng)態(tài)監(jiān)測肺功能。2017年3月31日行皮膚活檢，病理檢查示皮膚表皮下至真皮深層見LC聚集浸潤（圖4A、圖4B），散在嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，免疫組化顯示CD1a及S-100陽性（圖4C、圖4D），證實(shí)為PLCH累及皮膚。4月6日全腹部CT平掃加增強(qiáng)顯示腹盆部未見明顯異常。

圖4 朗格漢斯細(xì)胞聚集浸潤圖像

2018年9月4日因咳嗽2個(gè)月再次入院。查體頭面部見較多痤瘡樣皮疹，胸壁可見散在皮疹，部分性狀不規(guī)則且皮疹高于皮面。胸部CT示兩肺間質(zhì)性改變伴慢性感染，蜂窩肺形成，兩肺肺大泡，兩側(cè)胸膜增厚，縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)胸腔局部包裹性積液。超聲示肝膽脾胰門靜脈未見明顯異常，雙腎輸尿管膀胱前列腺未見明顯異常。骨掃描檢查示左側(cè)股骨下段局部骨代謝活躍。核醫(yī)學(xué)示骨密度減少。肺功能FEV1 1.84 L，占預(yù)計(jì)值的40.2%，F(xiàn)VC 2.90 L，占預(yù)計(jì)值的52.9%，TLCO SB 4.89 L，占預(yù)計(jì)值的39.3%。治療措施，對(duì)癥處理，繼續(xù)長期他克莫司膠囊及潑尼松片口服，抗骨質(zhì)疏松等治療，患者好轉(zhuǎn)出院，無明顯咳嗽，無血絲痰，無發(fā)熱、畏寒，精神及食納可。目前繼續(xù)隨訪治療中。

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：KS2019052）。

2 討 論

肺移植作為一種治療方案，已在部分終末期肺疾病中得到證實(shí)［2，8］。PLCH起源未知，可能起源于骨髓干細(xì)胞［1］，是一種罕見的肺實(shí)質(zhì)破壞的肺疾病，主要發(fā)生于年輕吸煙者，兒童中非常罕見，多系統(tǒng)LCH則兒童比成人更為普遍，主要癥狀為呼吸困難，少部分為無癥狀或出現(xiàn)系統(tǒng)性癥狀，如發(fā)熱、體重減輕等，15%表現(xiàn)為自發(fā)性氣胸，肺功能檢測早期主要顯示為限制性功能障礙，進(jìn)展期主要為梗阻性或混合性功能障礙。吸煙引起這種疾病的機(jī)制尚不清楚，可能刺激氣道因子，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞和LC的分化、活化和存活，導(dǎo)致小氣道朗格漢斯細(xì)胞的聚集和激活，相比于兒童多系統(tǒng)性、克隆性和腫瘤性的LCH，更可能是反應(yīng)性和非克隆性的［6，9-10］。PLCH屬于LC組織細(xì)胞增生癥譜系，是由LC不受控制的增殖及浸潤所致。在成人患者中，肺是主要的靶器官，通常是唯一與疾病有關(guān)的器官，但其他器官也可能被累及。當(dāng)患者進(jìn)行性呼吸損害導(dǎo)致多囊性肺破壞或發(fā)展成嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓時(shí)需考慮進(jìn)行肺移植［11］。

高分辨率胸部CT可與其他囊性肺疾病如淋巴管肌瘤病、Birt-Hogg-Dube綜合征或肺氣腫相鑒別，并能提供與病理結(jié)果相關(guān)的影像照片及有關(guān)病變分布的重要信息，有利于外科醫(yī)生或影像科醫(yī)生選擇最佳的肺部位置進(jìn)行活組織檢查。PLCH影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為雙肺上中葉為主的多發(fā)結(jié)節(jié)及囊狀影［7，9］，結(jié)節(jié)以小結(jié)節(jié)為主，呈小葉中央型分布，囊表現(xiàn)為大小形狀不一，壁為纖維囊壁，厚薄不均。病理特征為肺的大體檢查可顯示表面有囊性結(jié)構(gòu)［9，12］，切面可觀察到直徑從幾毫米至十幾毫米不等的不同大小的結(jié)節(jié)，晚期主要以囊性改變?yōu)橹?。鏡下早期主要表現(xiàn)為細(xì)支氣管周圍不規(guī)則的細(xì)胞性結(jié)節(jié)，提示吸入刺激物（如香煙、煙霧等）對(duì)小氣道造成的損害，而且可能體細(xì)胞的突變延長了這一炎癥過程，使得疾病進(jìn)展［13］。細(xì)胞成分為嗜酸性粒細(xì)胞、LC、慢性炎癥細(xì)胞和棕色泡末細(xì)胞（吸煙相關(guān)巨噬細(xì)胞），嗜酸性粒細(xì)胞有時(shí)較為稀少，免疫組化顯示S-100及CD1a陽性。細(xì)胞性結(jié)節(jié)可以阻塞小氣道或在肺間質(zhì)中出現(xiàn)。晚期病變主要表現(xiàn)為細(xì)支氣管周圍不規(guī)則的疤痕性結(jié)節(jié)，細(xì)胞成分少，可伴發(fā)囊狀病變，壁為纖維囊壁，可阻塞小氣道或伴隨的肺動(dòng)脈分支，從而引起梗阻性功能障礙或發(fā)展成肺動(dòng)脈高壓［14］。有時(shí)早期也能出現(xiàn)囊狀病變，此時(shí)囊壁為細(xì)胞成分組成。瘢痕性結(jié)節(jié)中可見少許聚集的S-100及CD1a陽性細(xì)胞，有時(shí)甚至沒有S-100及CD1a陽性細(xì)胞，此時(shí)需結(jié)合臨床及影像學(xué)，如影像學(xué)特征明確，也可以據(jù)此進(jìn)行確診而省去活檢的必要性［9］。更多的時(shí)候?yàn)榧?xì)胞與纖維混合性結(jié)節(jié)，我們的病例就是如此。

在本病例中，患者同樣為年輕男性，雖無吸煙史，但在酒吧工作，有煙草暴露史。各葉均顯示了多發(fā)的囊狀病變，不止局限于上中葉，可能與病變發(fā)展到了終末階段有關(guān)，并且患者出現(xiàn)了呼吸衰竭，所以適合進(jìn)行肺移植治療。漏診的原因可能在于此病確實(shí)罕見，臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生及病理醫(yī)生均缺乏相應(yīng)的診斷經(jīng)驗(yàn)。復(fù)查雙肺移植病理標(biāo)本，隱藏在終末期間質(zhì)囊狀纖維化改變的背景下的結(jié)節(jié)成分非常少，極易被忽略，當(dāng)沒有PLCH這個(gè)概念的時(shí)候就更容易被遺漏，而術(shù)后的肺穿刺標(biāo)本病理由于與結(jié)核樣肉芽腫非常相似，導(dǎo)致了又一次的漏診，所以我們整理總結(jié)這個(gè)病例并進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)非常必要，臨床、影像及病理三結(jié)合，可以作出明確的診斷。從另一方面這個(gè)病例又說明，多學(xué)科之間的協(xié)作與討論非常重要，可以彌補(bǔ)學(xué)科之間的不足，從而可以最大限度地找出疾病的真相。本病例術(shù)后治療中一直在使用免疫抑制劑和類固醇類藥物，所以治療上應(yīng)沒有延誤病情，并且最大限度地延緩了疾病的進(jìn)展。

鑒別診斷：① 小葉中央型肺氣腫：局部發(fā)生，囊為擴(kuò)張的肺泡壁，無真正的囊壁成分；② 肺淋巴管肌瘤?。耗覙硬∽儚浡植加谡麄€(gè)肺，大小相對(duì)一致，很少出現(xiàn)小結(jié)節(jié)成分，病理囊壁由平滑肌樣細(xì)胞構(gòu)成，免疫組化表達(dá)Desmin、HMB45、ER、PR及β-Catenin；③ 霍奇金淋巴瘤：背景嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，有時(shí)會(huì)與PLCH的細(xì)胞成分混淆，但前者小細(xì)胞背景中可出現(xiàn)大的腫瘤細(xì)胞，典型者出現(xiàn)“鏡影”細(xì)胞，無朗格漢斯細(xì)胞，免疫表達(dá)CD30及CD15；④ 其他：肺的炎癥性病變時(shí)，可現(xiàn)少量散在的LC，免疫組化表達(dá)S-100及CD1a，但一定不會(huì)聚集成片或巢狀，如出現(xiàn)，要結(jié)合臨床及影像，考慮到PLCH可能。

關(guān)于預(yù)后，Dauriat等［2］報(bào)道，移植術(shù)后1、2、5及10年的生存率分別是76.9%、63.6%、57.2%及53.7%。單系統(tǒng)受累通常與預(yù)后良好有關(guān)［10］。另有文獻(xiàn)報(bào)道，PLCH的長期預(yù)后是不樂觀的，當(dāng)肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性破壞和廣泛的囊性改變時(shí)，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的呼吸衰竭［15］。未來應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科及跨專業(yè)的合作，設(shè)計(jì)前瞻性治療試驗(yàn)，從而最終提高 PLCH患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量?？傊?，本報(bào)告記錄了復(fù)發(fā)性雙肺移植后朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，這種復(fù)發(fā)可能與臨床惡化有關(guān)，供體器官疾病的復(fù)發(fā)對(duì)移植物的功能和存活有著長期的影響。對(duì)于PLCH的移植患者，應(yīng)始終考慮到復(fù)發(fā)這一并發(fā)癥的可能，并且在移植后密切跟蹤隨訪這些患者，強(qiáng)烈建議戒煙或脫離煙草環(huán)境，以減少復(fù)發(fā)的可能性，在復(fù)發(fā)的情況下，類固醇治療是緩解癥狀和減少疾病進(jìn)展的治療選擇［6］。目前我們的患者在隨訪治療中，術(shù)后已生存了約5年半，預(yù)后已相對(duì)好，但病情在不斷緩慢進(jìn)展中，并且有肺外累及，可能會(huì)對(duì)未來的預(yù)后造成不利的影響，再次肺移植同樣也可能是PLCH復(fù)發(fā)患者終末期的治療選擇。