李姣姣 任發(fā)亮 譚琦 王華 肖異珠

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（重慶）兒科學(xué)重慶市重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 400014

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾?。℉VLPD）在2016 版WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類［1］中歸屬于成熟NK/T 細胞淋巴瘤，是一種與慢性EB病毒感染相關(guān)的NK/T淋巴細胞增生性疾病，皮疹類似種痘樣水皰病，曝光和非曝光部位均可累及，常伴有全身癥狀。大部分患者予以免疫調(diào)節(jié)劑等保守治療可緩解癥狀，放化療患者的生存期較短。我們診治了15例HVLPD患兒，回顧其臨床資料。

病例資料

收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科2014 年 10 月至 2018 年 12 月診治的 15 例兒童HVLPD 的臨床資料，男 7 例，女 8 例，發(fā)病年齡 2 ～13歲，病程3個月至8年，平均2.6年（表1）。9例有蚊蟲叮咬過敏史（患兒家長訴蚊蟲叮咬部位紅腫癢痛明顯，持續(xù)不消退），12例夏季發(fā)病。3例皮疹僅發(fā)生于面部、肩頸部、小腿等曝光部位，12 例顏面部、軀干、四肢均出現(xiàn)丘疹、水皰、潰瘍、結(jié)痂，留有萎縮性瘢痕（圖1），13例有面部腫脹。15例頸部淋巴結(jié)腫大，11例腹股溝淋巴結(jié)腫大，9例腋下淋巴結(jié)腫大，直徑1 ～2.5 cm，表面光滑，質(zhì)地較硬。13例患兒初次診斷時已出現(xiàn)全身癥狀，13例伴間歇性發(fā)熱（體溫38.6 ～41 ℃），13例肝脾腫大。11例患兒來自云南、貴州等高海拔（約2 400 m）及高紫外線照射地區(qū)。

實驗室檢查

15 例 EB 病毒 IgG 抗體檢測均陽性、EB 病毒IgM 抗體均陰性，血液EB 病毒DNA 定量范圍為7.93×102～4.82×109IU/ml（表1）。9 例血常規(guī)淋巴細胞比例升高（0.51 ～ 0.86），8 例肝功能異常（ALT 59 ～ 1 540 IU/L），7例乳酸脫氫酶升高（378 ～2 015 IU/L），1例腎功能異常，9例血IgE升高（557 ～1 314 IU/ml）。2例骨髓穿刺示刺激性骨髓象，伴噬血現(xiàn)象。15 例EB 病毒編碼RNA 原位雜交（EBV-encoded RNA，EBER）檢查陽性。3例行T細胞受體基因重排檢測均陰性。

表1 種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病15例臨床特征

組織病理及免疫組化

15 例患兒選擇未經(jīng)治療的成熟皮損行組織病理檢查，HE染色，表皮角化過度，有壞死、海綿狀水腫、表皮下水皰形成，真皮、皮下組織血管及附件周圍灶狀至致密的非典型淋巴細胞浸潤，伴不同程度異形性（圖2），其中3例淋巴細胞位于真皮淺中層，4 例位于真皮深層，8 例累及皮下脂肪間隙。免疫組化：15例中13例CD4、CD8陽性，7例CD56陽性，5 例 CD4、CD8、CD56 同時陽性；13 例中 12 例 CD3陽 性 ，11 例 中 9 例 T 細胞內(nèi)抗原 1（T cell intracellular antigen-1，TIA-1）陽性，8 例患兒粒酶B檢測均陽性；12例中11例Ki67增殖指數(shù)范圍3%～50%（表1、圖3）。

淋巴細胞表型：8 例為T 細胞表型，2 例為NK細胞表型，5例同時表達兩種表型。

治療及轉(zhuǎn)歸

15 例中緩解的2 例患兒住院期間予以甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1）靜脈滴注 + 干擾素（100 萬U）隔日1 次肌內(nèi)注射 + 阿昔洛韋（5 ～10 mg/kg）每日 2 ～ 3 次靜脈滴注，其中 1 例聯(lián)合靜脈滴注丙種球蛋白（IVIG）0.4 g·kg-1·d-1，治療2 ～3周后皮損大部分消退、體溫正常。出院后口服醋酸潑尼松片（0.5 mg·kg-1·d-1）及肌內(nèi)注射干擾素（100 萬U 隔日1 次）維持治療3 個月后逐漸減量停藥。2 例患兒分別隨訪至出院后1 年、8 個月，病情穩(wěn)定。

復(fù)發(fā)的10例患兒住院期間均予以甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注+干擾素肌內(nèi)注射，其中4例聯(lián)合阿昔洛韋、2例聯(lián)合IVIG治療、4例聯(lián)合阿昔洛韋+丙種球蛋白治療。治療2 ～4 周后病情緩解，出院后予以口服醋酸潑尼松片（0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1）+肌內(nèi)注射干擾素（100 萬U 隔日1 次）。3 個月內(nèi)均出現(xiàn)新發(fā)皮疹，部分患兒伴發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，其中9例醋酸潑尼松片加大劑量（1 ～ 2 mg·kg-1·d-1）后病情緩解，但緩解期縮短；1 例復(fù)發(fā)過程中自行服用中藥，2年后出現(xiàn)腎衰竭。

圖1 例5種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病患兒臨床表現(xiàn) 面部、眼瞼腫脹，面部（1A）、手部（1B）可見潰瘍、結(jié)痂；治療后，面部水腫緩解（1C），面部、下肢（1D）潰瘍愈合，留有凹陷性瘢痕

圖2 例5種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病患兒小腿皮損組織病理 表皮角化過度，真皮淺中層小血管、附件周圍及脂肪間隔較多淋巴細胞和少量嗜酸性粒細胞浸潤，淋巴細胞體積小到中等，以小細胞為主，輕度異形性，未見病理性核分裂象。2A：HE×40；2B：HE×200；2C：HE×400

圖3 例5種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病患兒小腿皮損免疫組化 CD3（3A）、CD4（3B）、CD8（3C）陽性，EB病毒編碼RNA原位雜交（EBER）陽性（3D），T細胞內(nèi)抗原1陽性（3E），Ki67增殖指數(shù)范圍30% ～40%（3F）

3 例死亡患兒中有2 例分別在發(fā)病后3 個月、2 年發(fā)生噬血綜合征，行化療后病情均惡化后死亡；1 例于發(fā)病后8 年進展為系統(tǒng)性EB 病毒相關(guān)T細胞淋巴瘤，予以CHOP 方案（環(huán)磷酰胺+ 阿霉素+ 長春新堿+ 潑尼松）化療1 個月后死亡。見表1。

討 論

HVLPD 是一種罕見的疾病，好發(fā)于亞洲和拉丁美洲的兒童和青少年，偶爾累及成年人［1-2］。經(jīng)典種痘樣水皰病（HV）、重癥HV、種痘樣水皰病樣淋巴瘤共同構(gòu)成HVLPD 的臨床譜系，HVLPD 發(fā)生率的地理差異可能與人類宿主白細胞抗原類別、EB病毒亞型和環(huán)境因素的差異有關(guān)［3］。EB病毒屬于γ皰疹病毒亞家族，除引起良性淋巴組織增生性疾病外，還與淋巴組織惡性腫瘤相關(guān)［4］。Cho 等［5］報道了6例HVLPD患者，3例經(jīng)紫外線照射可誘導(dǎo)皮損出現(xiàn)，組織病理顯示真皮血管和附件周圍輕中度淋巴細胞浸潤，并在照光誘導(dǎo)的皮損中證實了潛伏的EB病毒，因此，Cho等認為紫外線照射激活了循環(huán)中被EB 病毒感染的淋巴細胞，導(dǎo)致皮損發(fā)生。Tokura 等［6］報道，對蚊蟲叮咬過敏的患者中也發(fā)生了HV樣的皮疹，提出EB病毒使NK細胞永生化，NK 細胞通過蚊蟲叮咬釋放的一些成分而被激活，對蚊蟲叮咬過敏與HV樣病變之間的關(guān)系仍有待研究。此外，HVLPD還可能與遺傳易感性有關(guān)，遺傳易感性決定了宿主在EB病毒感染和紫外線照射下的皮膚及全身反應(yīng)的差異［7］。

本研究中，所有患兒血液EB病毒抗體均為IgG陽性、IgM 陰性，EB 病毒 DNA 不同程度升高，提示患兒非近期感染EB病毒；9例患兒有蚊蟲叮咬過敏史，均伴血IgE升高，大多數(shù)患兒為夏季發(fā)病。13例患兒初次診斷時已出現(xiàn)全身癥狀，大部分患兒予以免疫調(diào)節(jié)等治療后短暫緩解但仍復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的患兒EB病毒DNA 拷貝數(shù)和EB病毒抗體滴度顯著升高，臨床緩解的2例EB病毒DNA定量和EB病毒抗體滴度低于其他病例，提示低EB 病毒拷貝數(shù)和低EB 病毒抗體滴度可能與更好的預(yù)后相關(guān)。Wang等［8］也建議用EB病毒抗體滴度預(yù)測疾病預(yù)后。本研究中，2 例患兒分別在發(fā)病后3 個月、2 年發(fā)生噬血綜合征，化療后出現(xiàn)消化道出血、敗血癥后死亡；1例患兒于發(fā)病后8年出現(xiàn)發(fā)熱、全血細胞減少、肝功能衰竭，腫瘤細胞浸潤骨髓、淋巴結(jié)等臟器，進展為系統(tǒng)性EB病毒陽性T細胞淋巴瘤，予以CHOP方案化療1 個月后死亡。2 例表現(xiàn)為NK 細胞表型的患兒，皮損僅累及曝光部位，對蚊蟲叮咬過敏，血IgE 升高，予以小劑量糖皮質(zhì)激素及干擾素治療后病情緩解，隨訪1年、8個月病情穩(wěn)定。本研究中發(fā)生噬血綜合征和系統(tǒng)性淋巴瘤的患兒均表現(xiàn)為T淋巴細胞表型，結(jié)合既往文獻［9］，提示T細胞表型的患者更可能進展為全身性疾病并且預(yù)后差。Bekkenk 等［10］認為，系統(tǒng)受累是預(yù)測不良預(yù)后的最重要因素；對蚊蟲叮咬敏感、高IgE 滴度和相對惰性的臨床過程是NK 細胞表型患者的主要特征，與Xu等［9］報道結(jié)果一致。

本研究中患兒皮損組織病理表現(xiàn)相似，真皮血管及附件周圍有灶狀至致密的淋巴細胞浸潤，部分見少量中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。2 例患兒真皮層見少量嗜酸性粒細胞浸潤，并均對蚊蟲叮咬過敏。15 例患兒EBER 檢查均陽性，CD3、CD4、CD8 表達陽性的患兒比例高，與拉丁美洲報道中CD4+T 細胞表型的病例罕見［11］不完全一致。Quintanilla-Martinez［12］等認為，NK 細胞表型的患者似乎具有發(fā)展全身性淋巴瘤的風(fēng)險，淋巴細胞浸潤更傾向于皮下組織，其單個脂肪細胞周圍的腫瘤細胞萎縮，模仿皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤。Wen［13］等比較了成人和兒童HVLPD 的差異，成人組預(yù)后較差，兒童組的預(yù)后好于成人，還提出皮膚病理上肥大細胞浸潤可能提示HVLPD患者的預(yù)后較差。

本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測疾病進展的指標可能包括，外周血中EB 病毒DNA 水平和EB 病毒抗體滴度高、T細胞表型、系統(tǒng)受累。這與Iwatsuki等［14］報道的結(jié)果相似。周小鴿等［15］建議將HVLPD 分為1級（良性增生性）、2 級（交界性）、3 級（腫瘤性），強調(diào)細胞克隆性不是判斷HVLPD良惡性和分級的唯一指標，即使達到腫瘤階段，是否化療仍需斟酌。

HVLPD 需與結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤（鼻型）和淋巴瘤樣丘疹病等鑒別。目前尚無HVLPD患者的治療指南，免疫調(diào)節(jié)療法，如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、環(huán)孢素、干擾素等已被證明可緩解癥狀［2-3］。本研究采用中小劑量糖皮質(zhì)激素治療，療程相對較短，未觀察到對EB病毒的再激活。本研究顯示，保守療法能有效控制癥狀，基于蒽環(huán)類藥物的化療，如CHOP化療可使部分病例臨時緩解，但后期顯示出高于預(yù)期的死亡率，結(jié)合既往文獻［12］，因此治療上我們不建議積極行化療。同種異體干細胞移植對于免疫調(diào)節(jié)治療無效或復(fù)發(fā)的HVLPD患者有一定療效［16］。本研究中11例患兒來自農(nóng)村地區(qū)并處于高海拔和高紫外線照射環(huán)境，提示環(huán)境因素可能與致病相關(guān)。本研究患兒隨訪依從性較差，后期會繼續(xù)加強隨訪。

綜上，HVLPD患者臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后差異較大，需長期隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突