張倩倩 葉啟寶 陳 麗 馬維青

安徽省合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 230000

目前，糖尿病患病率逐年增多[1]，有研究表明，在2型糖尿病患者中，有30%的患者合并有糖尿病腎病，糖尿病腎病導(dǎo)致的腎衰竭是糖尿病患者死亡的重要病因[2]。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Soudium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是近年來較新型的降糖藥，它通過抑制SGLT-2阻斷腎臟近曲小管重吸收葡萄糖，從而導(dǎo)致多余的葡萄糖從尿液中排泄，最終達(dá)到降糖效果[3]。其中，達(dá)格列凈作為SGLT-2的代表藥物，目前已應(yīng)用于我國臨床，本文著重于研究達(dá)格列凈在2型糖尿病腎病患者中的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月—2019年2月于我科住院的2型糖尿病患者60例，均明確診斷為糖尿病腎病[4]，且使用胰島素聯(lián)合2種或2種以上口服降糖藥物血糖仍然控制不佳的患者，入選時(shí)均排除既往有糖尿病酮癥酸中毒病史，反復(fù)尿路感染病史，肝功能超過正常上限值2倍，肌酐清除率<60ml/min的2型糖尿病患者，將入選的患者隨機(jī)單盲分為對照組和觀察組，各30例。其中對照組男16例，女14例，年齡(56.90±8.64)歲，糖尿病病程(7.33±6.08)年；觀察組男13例，女17例，年齡(53.93±8.21)歲，糖尿病病程(7.23±5.56)年。兩組患者的年齡及糖尿病病程之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均使用胰島素聯(lián)合二甲雙胍緩釋片及阿卡波糖片降糖治療，血糖控制仍欠佳，在此治療基礎(chǔ)上，觀察組加用達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司提供，規(guī)格：10mg/片)口服治療，1次/d，1片/次，對照組加用安慰劑(阿斯利康制藥有限公司提供)，口服治療，1次/d，1片/次，共治療12周。

1.3 評價(jià)指標(biāo) 所有研究對象，均在治療前后測量身高、體重、計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，空腹8h后，于清晨安靜平臥狀態(tài)下靜脈采血，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹靜脈血糖(FBG)，放射免疫法測定空腹C肽及餐后2h C肽，高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，日本日立公司HITACHI 7600全自動(dòng)生化分析儀測定血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)，雙縮脲法測定24h尿蛋白定量等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及臨床指標(biāo)的比較 (1)干預(yù)前兩組比較：兩組患者的體重、BMI、FBG、HbA1c、空腹C肽、餐后2h C肽、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、UA、24h尿蛋白定量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)干預(yù)前后組內(nèi)比較：對照組治療前后，患者的上述指標(biāo)均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后患者的體重、BMI、FBG、HbA1c、Scr、UA、24h尿蛋白定量較治療前均下降，空腹C肽、餐后2h C肽較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而TG、TC、LDL-C、HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(3)干預(yù)后組間比較：觀察組患者的體重、BMI、FBG、HbA1c、Scr、UA、24h尿蛋白定量較對照組均下降，空腹C肽較對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而干預(yù)后兩組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、餐后2h C肽差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和臨床指標(biāo)的比較

注：與同組治療前比較：*P<0.05，與對照組同期比較：#P<0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、嚴(yán)重尿路感染、生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病作為糖尿病微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害人類健康，糖尿病腎病早期呈現(xiàn)高灌注、高濾過狀態(tài)，隨著病情進(jìn)展，腎臟基底膜增厚，尿白蛋白排泄率間歇性升高，腎臟病理出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變和小動(dòng)脈玻璃樣病變，從而出現(xiàn)微量白蛋白尿，當(dāng)微量白蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿后，腎小球?yàn)V過率可持續(xù)性下降，最終腎小球硬化，發(fā)展為尿毒癥，需要透析治療，患者生活質(zhì)量大幅度下降，目前有臨床依據(jù)的可以減少蛋白尿，延緩腎臟病進(jìn)展的藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制/血管緊張素受體拮抗劑類藥物，而SGLT-2抑制劑作為近年來的新型降糖藥物，其對患者帶來的益處逐漸成為研究的熱點(diǎn)，它通過抑制腎小管鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2受體的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖從尿中排泄，從而達(dá)到降糖作用，本研究通過觀察使用達(dá)格列凈治療糖尿病腎病患者的臨床療效，從而探討達(dá)格列凈對糖尿病腎病患者能否起到腎臟保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病腎病患者中，使用達(dá)格列凈治療后，其血Scr、UA、24h尿蛋白定量均較治療前明顯下降，對糖尿病腎病患者的腎臟起到了一定的保護(hù)作用，其腎臟的保護(hù)機(jī)制可能有：(1)改善糖尿病腎病早期的高濾過狀態(tài)：在糖尿病腎病早期時(shí)，鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)系列蛋白(Soudium-dependent glucose transporters，SGLTs)可增加腎臟近曲小管的Na+及液體的重吸收，此種重吸收可通過減少致密斑上的Na-Cl-K的濃度，以及增加球管反饋引起的腎小球?yàn)V過率，從而導(dǎo)致腎小球的高濾過狀態(tài)[5]。有研究表明，SGLT-2抑制劑可改善腎小球的高濾過，減少尿蛋白以及一些炎癥因子在腎臟的表達(dá)[6]，從而起到保護(hù)腎臟的作用。(2)降低血尿酸水平：在2型糖尿病患者中，有30%的患者合并有高尿酸血癥[7]，且在糖尿病腎病患者中，隨著腎小球?yàn)V過率的下降，尿酸的排泄減少，高尿酸血癥的患病率更多，而尿酸與糖尿病血管并發(fā)癥特別是糖尿病腎病的發(fā)展有著密切的聯(lián)系[7]，高尿酸血癥會(huì)增加糖尿病患者的尿蛋白，加速腎小球?yàn)V過率的下降，從而縮短了糖尿病腎病進(jìn)展為終末期腎病的進(jìn)程[7]。有研究表明，SGLT-2抑制劑可以通過增加尿酸的排泄率從而降低UA水平，其中機(jī)制為腎臟上表達(dá)一種可以同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體——GLUT9，它是促葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的一員，GLUT9有兩種異構(gòu)體，這兩種異構(gòu)體僅表現(xiàn)在氮端的不同，1型GLUT9位于腎臟基底外側(cè)膜，對尿酸的重吸收至關(guān)重要，2型GLUT9位于腎臟頂端膜，參與尿糖和尿酸的交換，SGLT-2抑制劑可增加腎小管中葡萄糖的濃度，高濃度的葡萄糖激活位于腎近端小管上的2型GLUT9，促使葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)尿酸的排泄，同時(shí)激活腎集合管上的2型GLUT9抑制尿酸的重吸收，最終引起UA的下降[8]。(3)抑制腎臟腎素血管緊張素醛固酮(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS)系統(tǒng)：RAAS系統(tǒng)是導(dǎo)致2型糖尿病腎病發(fā)病的重要機(jī)制之一。腎臟RAAS的局部激活被認(rèn)為是糖尿病腎病發(fā)病的基礎(chǔ)[9]，臨床前研究表明，糖尿病患者腎內(nèi)RAAS基因被不恰當(dāng)?shù)募せ?，?dǎo)致近端腎小管細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞中的血管緊張素Ⅱ過表達(dá)，血管緊張素Ⅱ是導(dǎo)致腎血管細(xì)胞氧化應(yīng)激的重要因子，RAAS基因在腎纖維化和終末期腎病中的發(fā)展發(fā)揮了重要的作用[10]。達(dá)格列凈可抑制腎臟RAAS系統(tǒng)的活化，降低氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，減少腎臟炎癥細(xì)胞的浸潤，減輕系膜基質(zhì)的擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化，從而對糖尿病腎病起到治療作用[11]。

另外，在本研究中，筆者還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過達(dá)格列凈治療后，患者的體重、BMI、FBG、HbA1c均明顯下降，胰島功能明顯改善。有研究表明，早期體重減輕的部分原因可能是達(dá)格列凈引起的輕度滲透性利尿。隨著治療時(shí)間的延長，體重的逐漸下降與脂肪量的減少是一致的，這可能是由于體內(nèi)的能量通過尿液中的葡萄糖而排泄出去[12]。另外，SGLT-2抑制劑可改善胰島功能，Shimo N等人使用恩格列凈治療糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)特異性胰腺β細(xì)胞胰島素轉(zhuǎn)錄因子Pdx 1和Mafa的基因表達(dá)水平及其潛在靶點(diǎn)胰島素1、Slc2a2和Glp1r均高于空白對照組[13]，本研究中也證明了使用達(dá)格列凈后患者的空腹C肽及餐后2h C肽均有所升高，患者的胰島功能得到改善。

綜上所述，SGLT-2不僅可以有效控制糖尿病患者的高血糖，而且可能是預(yù)防和改善2型糖尿病腎病的一種有前景的治療手段。未來，需要更多的基礎(chǔ)研究及臨床研究來明確SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病腎病的藥理機(jī)制。