汪德海 李天君 高建恩 于磊 張桂福 馬旭

全球關(guān)于圍產(chǎn)期干細胞不同階段的臨床試驗數(shù)量與日俱增，我國也開展了多個圍繞圍產(chǎn)期干細胞在多種疾病領(lǐng)域的臨床研究，并在多種疑難疾病領(lǐng)域取得重大進展。2016年以來，國家將干細胞研究作為重點支持領(lǐng)域納入“十三五”發(fā)展規(guī)劃中，并多次提出大力發(fā)展干細胞產(chǎn)業(yè)技術(shù)。目前我國有很多機構(gòu)已經(jīng)開展了圍產(chǎn)期干細胞的存儲業(yè)務(wù)。但仍存在細胞存儲機構(gòu)良莠不齊、競爭無序、細胞存儲質(zhì)量難以保證等問題。國家衛(wèi)健委、深圳、上海、生物醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會等出臺了一些與干細胞相關(guān)的標準和規(guī)范，但權(quán)威的干細胞庫質(zhì)量管理標準還未建立。干細胞行業(yè)的良性發(fā)展離不開標準化、規(guī)范化體系的構(gòu)建和完善。構(gòu)建質(zhì)量管理體系（quality management system，QMS）是圍產(chǎn)期干細胞庫健康運行的基礎(chǔ)。本研究結(jié)合美國血庫協(xié)會（American Association of Blood Banks，AABB）《細胞治療服務(wù)標準》[1]、細胞療法認證基金會（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy，F(xiàn)ACT）《臍帶血采集、儲存、分布和應(yīng)用管理國際標準》[2]和ISO9001標準[3]，針對圍產(chǎn)期干細胞庫QMS建設(shè)進行系統(tǒng)研究。現(xiàn)將情況報道如下。

一、圍產(chǎn)期干細胞庫質(zhì)量管理體系建設(shè)概況

干細胞按所處發(fā)育階段分類，分為胚胎干細胞、圍產(chǎn)期干細胞和成體干細胞三類。圍產(chǎn)期干細胞指的是胎兒在母體內(nèi)發(fā)育成長所必需的附屬器官臍帶、胎盤組織中的干細胞[4]。研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期干細胞增殖分化能力不僅高于成體干細胞，圍產(chǎn)期組織以其充足的供應(yīng)，便捷的來源，臨床使用安全，以及最小程度的道德與法律紛爭成為了干細胞的良好來源[5]。圍產(chǎn)期干細胞產(chǎn)品最終會用于人體，必須建立質(zhì)量管理體系，系統(tǒng)地貫徹到供者篩選、組織采集、倫理要求、血液和干細胞檢測、細胞分離、培養(yǎng)、凍存、復(fù)蘇、放行、運輸和臨床應(yīng)用等全過程中，確保產(chǎn)品的安全性、有效性及穩(wěn)定性。圍產(chǎn)期干細胞庫與其他干細胞庫體系建設(shè)的不同點主要是過程的識別、體系覆蓋的范圍和對象，其中標本來源和供者選擇、血液和圍產(chǎn)期干細胞檢測，以及全過程質(zhì)量控制是關(guān)鍵要素。

目前國內(nèi)外建立的圍產(chǎn)期干細胞庫包括臍帶血干細胞庫、臍帶干細胞庫和胎盤干細胞庫。我國圍產(chǎn)期干細胞庫是參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）建設(shè)，管理規(guī)范和標準也是依據(jù)制藥公司、醫(yī)療機構(gòu)和采供血機構(gòu)等行業(yè)標準，如GMP、《臍帶血造血干細胞庫技術(shù)規(guī)范（試行）》、《干細胞通用要求》、《血站質(zhì)量管理規(guī)范》。圍產(chǎn)期干細胞庫一般依據(jù)ISO 9001標準建立QMS[6]，或參照AABB[7]和FACT[8]等標準建立QMS。部分干細胞庫也參照國際生物和環(huán)境樣本庫協(xié)會（ISBER）發(fā)布的《生物樣本庫最佳實踐》和國際干細胞研究協(xié)會（ISSCR）發(fā)布的《干細胞臨床轉(zhuǎn)化的指導(dǎo)原則》[9]等行業(yè)標準來完善質(zhì)量管理體系。部分圍產(chǎn)期干細胞庫建立了自己的管理制度、標準操作規(guī)程等文件，但體系化的質(zhì)量管理模式還不夠完善，形式重于內(nèi)容，缺少圍產(chǎn)期干細胞庫專業(yè)技術(shù)和能力提升要求。

二、相關(guān)質(zhì)量管理體系標準比較

目前，圍產(chǎn)期干細胞庫常采用的QMS標準為AABB《細胞治療服務(wù)標準》、FACT《臍帶血采集、儲存、分布和應(yīng)用管理國際標準》和ISO 9001 （表1）。3種標準內(nèi)容和理念不相同，但在QMS方面具有一致性和相融性。相比于ISO 9001，其他兩種標準專業(yè)性、技術(shù)要求更高。ISO 9001標準是單位建立QMS的母版通用標準，適用于任何組織，AABB和FACT標準具有一定的針對性，同時AABB和FACT對硬件設(shè)施和人員等資源要求更加明確。

三、圍產(chǎn)期干細胞庫質(zhì)量管理體系構(gòu)建

（一）體系架構(gòu)

針對圍產(chǎn)期干細胞庫的特點，建立的QMS要符合顧客和相關(guān)方要求，要有主線，體現(xiàn)管理職責(zé)、資源管理、過程控制和監(jiān)控改進四個要素，最終目的是為顧客和相關(guān)方提供優(yōu)質(zhì)的干細胞產(chǎn)品和服務(wù)。QMS框架要明確質(zhì)量目標和質(zhì)量方針，以及相關(guān)職責(zé)和過程方法，圍產(chǎn)期干細胞庫質(zhì)量管理過程模式見圖1。在建立QMS時，可采用ISO 9001標準框架，也可采用AABB或FACT標準框架，當然，有些干細胞庫采用多種體系標準，這時以一種標準為主線，需要其他標準與主線標準進行條款對應(yīng)說明。體系框架是一個QMS的靈魂，不僅明確了組織的工作和任務(wù)、方針和愿景，提出了為顧客和相關(guān)服務(wù)的主要產(chǎn)品，同時也明確了圍產(chǎn)期組織樣本采集、生產(chǎn)制備和凍存運輸?shù)热氐倪^程方法。

表1 3種標準對照表

續(xù)表1 3種標準對照表

（二）體系文件

QMS文件是相關(guān)法規(guī)要求，也是ISO 9001等標準的要求，任何管理標準都要求建立符合干細胞庫實際情況的QMS文件，文件是指導(dǎo)和執(zhí)行體系運行的手段和具體要求，也是證明組織為顧客服務(wù)、提供干細胞產(chǎn)品的全部有效證據(jù)。體系文件的構(gòu)建是建立干細胞庫QMS的重要步驟。在形式上，ISO 9001：2015標準弱化了體系文件的格式和強制的形式，重點將文件要求落實在實際工作中。我們要防止體系文件編寫與實際操作兩張皮的情況，主要目的是保障干細胞庫一切活動的可操作性。一般情況下，文件體系包括質(zhì)量手冊、程序文件、過程類文件（規(guī)章制度、標準操作規(guī)程、應(yīng)急預(yù)案等）和記錄四方面內(nèi)容（表2）。體系文件是干細胞庫的日常管理和工作的指南，所以編寫的文件層次分明、結(jié)構(gòu)明確、內(nèi)容全面和步驟清晰。

（三）體系評價和改進

圖1 圍產(chǎn)期干細胞庫質(zhì)量管理過程模式

表2 圍產(chǎn)期干細胞庫質(zhì)量管理體系文件

表3 4種內(nèi)部評價方法比較

在圍產(chǎn)期干細胞庫QMS文件建立完成后，經(jīng)過培訓(xùn)、發(fā)布，可以進行QMS的實施。實施過程中評價和改進是我們工作的重點內(nèi)容。體系的主要內(nèi)部評價方式包括日常檢查、內(nèi)部審核、管理評審和自我評價（表3）。這些評價方式的效果最主要是改進干細胞庫QMS。具體的思路按照發(fā)現(xiàn)問題、采取糾正措施和改進體系這一模式進行管理。改進是QMS構(gòu)建的重要環(huán)節(jié)，是干細胞庫質(zhì)量能力提升的重要舉措。另外，我們還應(yīng)借助第三方機構(gòu)的外部審核、客戶的投訴建議、風(fēng)險評估、行政主管部門和行業(yè)協(xié)會督導(dǎo)檢查等多種方式評價和改進質(zhì)量管理體系。

四、展望

近年來，干細胞與再生醫(yī)學(xué)列入《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》新型生物醫(yī)藥技術(shù)綱要，這些措施有效推動了我國圍產(chǎn)期干細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。要實現(xiàn)圍產(chǎn)期干細胞產(chǎn)業(yè)化，必須加大臨床科研和應(yīng)用水平，目前缺少國家標準和相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范的支持。

認證和認可是圍產(chǎn)期干細胞庫為證明自己的能力，自愿參加第三方評價的活動。認證是第三方機構(gòu)對產(chǎn)品、過程或服務(wù)符合規(guī)定的要求給出書面保證的程序，如ISO 9001、AABB、FACT等認證活動。認可是權(quán)威機構(gòu)對一個機構(gòu)從事特定工作的能力給予正式承認的程序，如中國合格評定國家認可委員會組織的ISO 15189、ISO 17025等認可活動。認證認可活動是干細胞庫提升自己能力的重要渠道，是第三方有能力的機構(gòu)對干細胞庫進行評價，其結(jié)果客觀、信任度高。大部分干細胞庫參加了ISO 9001第三方認證，部分干細胞庫參加了更加專業(yè)的AABB、FACT標準認證[10]。由于干細胞行業(yè)還沒有專業(yè)的認可標準，部分干細胞庫參加ISO/ IEC17025實驗室認可活動。生物樣本庫ISO20387：2018《生物技術(shù)—生物樣本保藏—生物樣本庫通用要求》認可標準于2018年頒布，這為圍產(chǎn)期干細胞庫認可活動提供了思路。實踐證明，認證認可能夠有效提升干細胞的產(chǎn)品和服務(wù)質(zhì)量，增進顧客和社會的信任。管理者要分析當前和未來的需求，依據(jù)實際情況申請符合本干細胞庫實際的認證或認可標準，最終目的是促進干細胞庫持續(xù)發(fā)展。

我國圍產(chǎn)期干細胞庫QMS構(gòu)建還在初級階段，需要不斷推進干細胞行業(yè)質(zhì)量管理理念，建立質(zhì)量和服務(wù)至上的宗旨。行政監(jiān)管機構(gòu)、行業(yè)協(xié)會和單位要厘清職責(zé)、明確分工，適時出臺可操作性圍產(chǎn)期干細胞庫質(zhì)量管理規(guī)范，加強質(zhì)量控制和監(jiān)管[11]，促進干細胞庫產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。