魏浩 陸玲 王茂華 王凱健 董健菲 喻唯唯 高松 李依寒 高下 錢曉云

根據(jù)突發(fā)性聾(sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)診療指南[1]和臨床研究表明，SSNHL患者應(yīng)首選系統(tǒng)性全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，但仍有30%～50%患者經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后效果欠佳[2]。近來許多研究表明，鼓室內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使內(nèi)耳淋巴液中達(dá)到更高的藥物濃度，同時(shí)避免了全身用藥的副作用[3]，因而鼓室內(nèi)用藥可用于這一部分患者的補(bǔ)救性治療[4]，但其藥物選擇、療效、給藥方式及安全性仍存在較多爭議，且缺乏高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)循證依據(jù)。本研究將經(jīng)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療2周后仍效果欠佳的突發(fā)性聾患者定義為難治性突發(fā)性聾，篩選了近十余年來國內(nèi)外關(guān)于鼓室內(nèi)與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療難治性突發(fā)性聾的文獻(xiàn)，用Meta分析的方法，對鼓室內(nèi)應(yīng)用地塞米松補(bǔ)救性治療SSNHL的療效、安全性等指標(biāo)進(jìn)行全面系統(tǒng)的評價(jià)，以期為臨床上治療難治性SSNHL提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、Pubmed、Medline、Embase、Cochrane等中英文數(shù)據(jù)庫，查找2005～2018國內(nèi)外公開發(fā)表的鼓室內(nèi)與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療難治性突發(fā)性聾的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索詞為“難治性突發(fā)性耳聾”、“地塞米松”“Refractory Sudden Sensorineural Hearing Loss”、“Intratympanic Steroid Injection”。末次檢索時(shí)間為2018年11月7日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①必須是病例對照研究；②研究對象為經(jīng)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療14天無效的難治性突發(fā)性聾；③療效判定依據(jù)為純音平均聽闕(PTA)結(jié)果，且判定有效的標(biāo)準(zhǔn)需相同，即PTA較治療前降低10 dB以上；④治療藥物需為地塞米松；⑤給藥方式需兩種或兩種以上且必須包括鼓室內(nèi)給藥方式。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、重復(fù)報(bào)告、無對照組、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、論文質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 數(shù)據(jù)提取包括作者、發(fā)表時(shí)間、診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)、給藥方式、總有效例數(shù)、總例數(shù)。總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa-Scale，NOS)，若NOS評分≥5分，表示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，可被納入Meta分析；若NOS評分<5分，則表示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較差，應(yīng)被剔除[5]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件對原始研究數(shù)據(jù)中不同給藥方式的療效進(jìn)行Meta分析，OR值和95%CI作為本次研究的效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)的指標(biāo)選用I2和P值，以P值大于或小于0.05判斷有無異質(zhì)性。異質(zhì)性的大小可參照I2值，當(dāng)I2=0%時(shí)，表示無異質(zhì)性；I2=25%時(shí)，表示有輕度異質(zhì)性；I2=50%時(shí)表示存在中度異質(zhì)性；I2=75%，表示存在較大的異質(zhì)性。若P>0.05且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，若P<0.05或I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。如異質(zhì)性較大則需通過敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索得到原始文獻(xiàn)756篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后，初步剔除與標(biāo)題無關(guān)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)非PTA、綜述類的文獻(xiàn)267篇；閱讀全文后復(fù)篩，剔除未提供相關(guān)原始數(shù)據(jù)、重復(fù)、未設(shè)置對照組的文獻(xiàn)489篇，最終共有12篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)被納入本研究?；拘畔⒓百|(zhì)量評分見表1，共收集病例數(shù)836例；其中8篇文獻(xiàn)對鼓室注射組與全身治療組進(jìn)行比較，5篇文獻(xiàn)對鼓室置管組與全身治療組進(jìn)行比較，2篇文獻(xiàn)對鼓室注射組、鼓室置管組以及全身治療組進(jìn)行比較，2篇文獻(xiàn)對鼓室置管組、圓窗置管組以及全身治療組進(jìn)行比較。

2.2文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 在上述各組比較的OR間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，鼓膜穿刺組與全身用藥組、鼓室置管組與全身用藥組、鼓室置管組與全身用藥組以及圓窗置管組與鼓室置管組比較P值見表2，異質(zhì)性均不顯著，故均采用固定效應(yīng)模型，且不需要進(jìn)行敏感性分析。

表1 納入文獻(xiàn)的鼓膜穿刺、鼓室置管、圓窗置管、全身用藥組有效例數(shù)及總例數(shù)、NOS評分

表2 不同組間Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

2.3不同給藥方式療效比較的Meta分析 鼓膜穿刺組療效明顯高于全身用藥組，合并OR=4.59,95%CI為2.83～7.46，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=6.17，P<0.01；鼓室置管組療效明顯高于全身用藥組，合并OR=4.30,95%CI為2.39～7.72，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=4.88，P<0.01；圓窗置管組療效明顯高于全身用藥組，合并OR=8.22,95%CI為3.32～20.34，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=4.56，P<0.01；圓窗置管組療效高于鼓室置管組，合并OR=3.55,95%CI為1.35～9.35，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=2.57，P<0.05(圖1～4)。

圖1 鼓膜穿刺組與全身用藥組治療難治性突發(fā)性聾療效比較的Meta分析-森林圖

圖2 鼓室置管組與全身用藥組治療難治性突發(fā)性聾療效比較的Meta分析-森林圖

圖3 圓窗置管組與全身用藥組治療難治性突發(fā)性聾療效比較的Meta分析-森林圖

圖4 圓窗置管組與鼓室置管組治療難治性突發(fā)性聾療效比較的Meta分析-森林圖

2.4發(fā)表偏倚評估 根據(jù)Meta分析，使用Stata15.1軟件繪制漏斗圖，并進(jìn)行egger’s檢驗(yàn)，見每組中各點(diǎn)分布并不完全對稱，egger’s檢驗(yàn)中鼓室穿刺組與全身用藥組的P值小于0.05(P=0.028)；鼓室置管組與全身用藥組的P值大于0.05(P=0.205)(圖5，6)，說明前者存在一定的發(fā)表偏倚，而后者無發(fā)表偏倚，偏倚可能是由于資料搜集不全、研究質(zhì)量不一、陰性研究結(jié)果難以發(fā)表、部分研究結(jié)果尚未公布造成。

圖5 鼓室穿刺組與全身用藥組相關(guān)的倒漏斗圖

圖6 鼓室置管組與全身用藥組相關(guān)的倒漏斗圖

2.5地塞米松鼓室給藥的安全性 在11篇納入文獻(xiàn)中，有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了局部用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括眩暈、嘔吐、耳鳴、耳內(nèi)燒灼刺痛感等；極少數(shù)患者出現(xiàn)鼓膜穿孔或繼發(fā)感染，經(jīng)抗感染藥物治療后穿孔愈合。出現(xiàn)嘔吐或眩暈的患者，經(jīng)臥床休息或停止鼓室給藥后均有好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)耳內(nèi)燒灼刺痛感的患者為未遵醫(yī)囑做吞咽動(dòng)作致使藥物進(jìn)入咽鼓管所致，經(jīng)臥床休息后緩解。在所有文獻(xiàn)報(bào)道中均未出現(xiàn)聽力下降、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

3 討論

SSNHL為一種突發(fā)的不明原因的感音神經(jīng)性耳聾，其病因和治療方法仍存在爭議。目前認(rèn)為病毒感染、內(nèi)耳微循環(huán)障礙、自身免疫紊亂和迷路膜受損可能會(huì)導(dǎo)致SSNHL的發(fā)生[1]。雖然其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療依據(jù)尚存在爭議，但糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的有效性已被逐漸接受。據(jù)目前指南[1]和臨床研究表明,全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可作為SSNHL的常規(guī)治療方案，而鼓室內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素僅作為常規(guī)治療效果欠佳的SSNHL的補(bǔ)救性療法。盡管已有文獻(xiàn)[18]報(bào)道局部和全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的療效比較，但對于部分全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳的難治性突發(fā)性聾患者，其給藥方式、療效及安全性仍缺乏高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)循證依據(jù)。

在系統(tǒng)性全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的報(bào)道中，絕大多數(shù)研究采用地塞米松進(jìn)行治療，所以本次Meta分析主要收集補(bǔ)救性治療藥物為地塞米松的相關(guān)研究。目前臨床上鼓室內(nèi)給藥方式主要有鼓膜穿刺和鼓室內(nèi)置管，而鼓室內(nèi)置管又包括鼓室置管和圓窗置管。在本研究中，通過Meta分析對三種鼓室內(nèi)給藥方式分別與全身用藥相比較對療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示三種鼓室內(nèi)給藥方式療效均高于全身用藥，其中鼓膜穿刺組與全身用藥組比較合并OR=4.59,95%CI為2.83～7.46；鼓室置管組與全身用藥組比較合并OR=4.30,95%CI為2.39～7.72；圓窗置管組與全身用藥組比較合并OR=8.22,95%CI為3.32～20.34。為進(jìn)一步探究鼓室內(nèi)給藥方式之間的療效比較，對上述三種方式分別進(jìn)行比較，但由于大多數(shù)研究沒有提供鼓室內(nèi)置管與鼓膜穿刺組間的比較信息，故本研究只比較了圓窗置管組與鼓室置管組，結(jié)果顯示合并OR=3.55,95%CI為1.35～9.35，表明圓窗置管給藥方式療效優(yōu)于鼓室置管。

對各組文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性均不明顯，故均采用固定效應(yīng)模型。同時(shí)采用漏斗圖對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估，見各點(diǎn)分布均勻?qū)ΨQ，發(fā)表偏倚性較小。本研究對納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)如難治性突發(fā)性聾定義、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物類型等做了嚴(yán)格界定，但也存在一定的缺陷，如：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量、療程、患者隨訪時(shí)間等存在一定差異，且納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究，這些因素都可能會(huì)對分析結(jié)果造成一定影響。

綜上所述，對于全身治療效果欠佳的SSNHL患者，糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)給藥療效明顯優(yōu)于全身用藥，且在鼓室內(nèi)給藥途徑中圓窗置管療效優(yōu)于鼓室置管，在臨床中可優(yōu)先考慮使用。在本研究基礎(chǔ)上，未來可進(jìn)一步探究鼓室內(nèi)補(bǔ)救性治療的時(shí)間點(diǎn)對療效的影響，以便進(jìn)一步確定對于難治性SSNHL患者采用補(bǔ)救性治療的最佳時(shí)間。