張保霞 張 曉 徐 瑞

(南陽市第一人民醫(yī)院兒科，南陽473000)

病毒性腦炎(Viral encephalitis，VE)是因各種病毒感染而造成的腦實質和腦膜炎癥，小兒屬于該病好發(fā)人群，患兒臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等，伴有腹痛、寒戰(zhàn)、感覺異常，病情嚴重者會遺留癥狀性癲癇、智力障礙等后遺癥，對患兒生命健康構成極大影響[1-3]。臨床普遍認為，腦實質炎性病變屬VE主要誘因，如何減輕腦實質炎性反應、緩解神經(jīng)功能損傷為治療該病的關鍵[4,5]。甲基強的松龍(比利時：Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準文號：H20130301)屬抗炎抗過敏藥，可發(fā)揮強效消炎、抗過敏作用，減輕機體炎癥反應[6,7]。同時，高壓氧為一種重要神經(jīng)康復手段，能增加腦供氧，緩解腦水腫，改善腦循環(huán)，保護受損神經(jīng)細胞，加速腦功能恢復[8,9]。劉娟等[10]研究指出在藥物治療基礎上聯(lián)合高壓氧治療可顯著提升治療效果，促進患兒康復。此外，S100B蛋白、神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor，NGF)均為反映腦神經(jīng)損傷的敏感生化指標，當大腦受損后，其表達水平可顯著提高，屬于判定患兒病情及預后狀況的重要依據(jù)[11,12]?；诖?，本研究嘗試將短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療方案應用于重癥VE患兒，旨在分析其對患兒血清S100B蛋白、NGF水平及預后的影響，如下報道。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2015年6月～2017年6月我院重癥VE患兒116例，以隨機數(shù)字表法分為對照組(n=58)與觀察組(n=58)。兩組年齡、性別、體質量、病程、體溫等一般資料均衡可比(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會同意。

1.1.2選例標準 納入標準：①符合《兒科學》[13]中VE臨床診斷標準，且經(jīng)腦電圖、MRI、腦脊液檢查確診；②具有發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀；③年齡3～12歲；④患兒家屬知曉本研究并簽訂同意書。排除標準：①化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎患兒；②合并腦外傷、先天性腦病、血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷性疾病、腫瘤及其他感染性疾病患兒；③合并認知及精神功能嚴重異?；純海虎苋虢M前曾采取系統(tǒng)治療患兒；⑤存在高壓氧治療禁忌證及對甲基強的松龍過敏患兒；⑥心、腎、肝等臟器產(chǎn)生器質性病變患兒。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組均給予止癇、鎮(zhèn)靜、退熱、脫水降顱壓、糾正水電解質紊亂、抗感染、營養(yǎng)腦神經(jīng)、抗病毒等常規(guī)治療。于此基礎上，對照組采取短程甲基強的松龍沖擊治療：20 mg/kg，1次/d，靜滴，12 h 內滴完，持續(xù)應用3 d。觀察組采取短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療：①高壓氧治療：采用單人純氧艙(寧波高壓氧艙總廠，NG90-ⅢB)進行治療，治療壓力設置為0.08～0.15 MPa，依據(jù)患兒年齡適當調整，升壓及降壓時間均為15～20 min，穩(wěn)壓吸氧60 min，中間休息1次(約10～15 min)，1次/d，1周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。②短程甲基強的松龍沖擊治療方法及劑量和對照組一致。

1.2.2檢測方法 采集患兒4 ml清晨空腹靜脈血樣，以離心機分離10 min(離心速度：3 500 r/min)，提取上清液，低溫保存待檢；以化學比色法測定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清S100B蛋白、NGF水平，試劑盒均購于上海華大基因科技有限公司，嚴格按試劑盒說明書執(zhí)行操作。

表1 兩組一般資料對比(n=58)

Tab.1 Comparison of general data between two groups (n=58)

DataObservation groupControl groupt/χ2PYears(age)3-11(6.84±1.20)3-12(7.02±1.34)0.7620.448Gender(male/female,example)35/2334/240.0360.850Body mass (kg)11-41(24.48±2.75)11-42(24.73±2.81)0.4840.629Course of disease (d)1-8(2.79±0.86)1-9(2.92±0.71)0.8880.377Body temperature (℃)37.6-40.3(38.82±0.91)37.7-40.1(38.76±0.84)0.3690.713

1.2.3治療效果評估標準 治療結束后患兒發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀未見緩解，腦脊液檢查無明顯好轉為無效；臨床癥狀有所緩解，腦脊液檢查明顯改善但未恢復正常為有效；臨床癥狀顯著緩解，腦脊液檢查恢復正常為顯效；臨床癥狀消失，腦脊液檢查正常為臨床治愈，總有效率=(有效+顯效+臨床治愈)/58×100%[14]。

1.2.4觀察指標 ①兩組治療效果；②兩組臨床癥狀消失時間(如：發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等)；③兩組治療前后血清氧化應激反應指標(MDA、SOD)；④兩組治療前后血清S100B蛋白、NGF水平；⑤治療后隨訪6個月，統(tǒng)計兩組后遺癥發(fā)生情況(如：癥狀性癲癇、智力障礙、肢體運動障礙等)。

2 結果

2.1治療效果 治療后觀察組總有效率(96.55%)高于對照組(82.76%)(P<0.05)。見表2。

2.2臨床癥狀消失時間 觀察組發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀消失時間短于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3血清S100B蛋白、NGF水平 兩組治療前血清S100B蛋白、NGF水平對比，差異無顯著統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后血清S100B蛋白、NGF水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 比較兩組治療效果(n=58，%)

Tab.2 Compared therapeutic effects of two groups (n=58，%)

GroupsInvalidEffectiveSignificant effectClinical cureTotal efficiencyObservation group2(3.45)8(13.79)17(29.31)31(53.45)56(96.55)Control group10(17.24)11(18.97)14(24.14)23(39.66)48(82.76)χ25.949P0.015

GroupsHeatVomitingHeadacheMeningeal irritationDisorderof consciousnessObservation group2.84±0.623.18±0.594.09±0.722.68±0.654.02±0.78Control group3.63±0.765.25±0.876.18±0.933.84±0.776.29±0.82t6.13414.99713.5338.76715.276P0.0000.0000.0000.0000.000

TimeGroupsS100B protein (ng/L)NGF(μg/L)Before treatmentObservation group1.68±0.210.94±0.11Control group1.66±0.230.93±0.10t0.4890.512P0.6260.609After treatmentObservation group0.79±0.151)0.11±0.061)Control group0.98±0.171)0.24±0.081)t6.3829.901P0.0000.000

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05.

TimeGroupsMDA(nmol/L)SOD(U/L)Before treatmentObservation group24.28±4.3071.92±7.45Control group23.87±4.6172.61±7.13t0.4950.510P0.6210.611After treatmentObservation group10.23±2.061)113.68±12.441)Control group14.19±2.381)98.63±10.221)t9.5817.119P0.0000.000

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05.

表6 比較兩組后遺癥發(fā)生率(n=58，%)

Tab.6 Comparison of incidence of sequelae between two groups (n=58，%)

GroupsSymptomaticepilepsyMentalretardationLimbdyskinesiaTotalincidenceObservation group1(1.72)1(1.72)0(0.00)2(3.45)Control group4(6.90)3(5.17)2(3.45)9(15.52)χ24.921P0.027

2.5后遺癥 經(jīng)隨訪，無脫落病例。觀察組治療后6個月癥狀性癲癇、智力障礙、肢體運動障礙等后遺癥發(fā)生率3.45%低于對照組15.52%(P<0.05)。見表6。

2.4血清氧化應激反應指標水平 兩組治療前血清MDA、SOD水平對比，差異無顯統(tǒng)計學意義異(P>0.05)，兩組治療后血清MDA水平較治療前降低，血清SOD水平較治療前升高，且觀察組血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組(P<0.05)。見表5。

3 討論

VE多是由脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒、腺病毒等多種病毒感染導致，病毒可通過蟲媒、胃腸道及呼吸道感染機體，之后經(jīng)血液循環(huán)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)腦組織炎性反應，大量損害血管內皮細胞、神經(jīng)細胞，造成循環(huán)功能異常，引發(fā)頭痛、發(fā)熱、嘔吐等臨床癥狀，如果不采取及時有效治療可造成死亡或者遺留嚴重后遺癥[15-17]。由于兒童血腦屏障及免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒等更易感染機體并侵入腦部，屬VE好發(fā)群體[18,19]。目前，臨床尚缺乏治療VE的特效藥物，通常采取退熱、脫水降顱壓、抗感染、營養(yǎng)腦神經(jīng)、抗病毒等對癥治療，雖能一定程度減輕患兒臨床癥狀，但不能有效清除機體病理免疫反應，對部分患兒治療效果不佳[20,21]。

甲基強的松龍屬腎上腺皮質激素類藥物之一，可經(jīng)由提高CD4+CD25+調節(jié)性T細胞數(shù)量并增強其功能，起到強效非特異性免疫抑制作用，減輕炎性反應；且具有明顯抗自由基作用，能抑制細胞外鈣離子內流，穩(wěn)定溶酶體，阻止細胞脂質氧化，發(fā)揮下調毛細血管通透性、保護細胞膜等作用，從而緩解腦組織炎癥及水腫，減輕微血管損傷，改善神經(jīng)傳導功能[22,23]；同時，有研究指出，甲基強的松龍不僅起效快、抗炎與抗過敏作用強，且不需通過肝臟轉化即能發(fā)揮生物作用，短期應用對于腎上腺皮質功能無明顯抑制作用，安全性高[24]。采取短程甲基強的松龍沖擊治療在患兒機體可耐受情況下大劑量短期沖擊給藥能提升血藥濃度，增強治療效果，減輕患兒痛苦感[25]。但臨床研究指出，由于重癥VE患兒病情較復雜，治療難度較大，單純應用甲基強的松龍治療后部分患兒病情仍無法得以有效緩解，建議在治療過程中聯(lián)用其他不同作用機制的治療方法，以提升整體療效，改善治療結局[26]。

高壓氧為重要的神經(jīng)康復手段之一，可經(jīng)由多個環(huán)節(jié)減輕病毒感染后腦組織損傷，加速患兒腦功能恢復，具體作用機制為：①提升受損腦組織血氧分壓，增加血氧于腦組織內彌散半徑，提高血氧含量，迅速增加腦組織氧供，改善腦組織缺氧狀態(tài)；②提高谷胱甘肽過氧化物酶、SOD等自由基清除系統(tǒng)功能，有效清除自由基，減輕其對腦組織造成的損害，減少腦細胞衰亡，起到腦保護作用，加速腦神經(jīng)功能恢復，改善患兒預后；③能下調腦皮質血管通透性，保護血腦屏障完整，有效緩解腦水腫[27,28]；④此外，有研究指出，高壓氧還可加速腦側支循環(huán)建立，促使新的軸突聯(lián)系形成，進而促進神經(jīng)功能恢復[29]。本研究嘗試采用短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療重癥VE患兒，結果顯示，治療后觀察組總有效率高于對照組，各臨床癥狀消失時間短于對照組，且治療后6個月癥狀性癲癇、智力障礙、肢體運動障礙等后遺癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。表明應用短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可顯著提升治療效果，減輕患兒臨床癥狀，減少后遺癥的發(fā)生。分析其原因在于短程甲基強的松龍沖擊、高壓氧治療VE的具體機制不同，結合使用可起到相互輔助、相互補充等作用，進而提升治療效果。

腦神經(jīng)功能損害伴隨著VE發(fā)生、發(fā)展全過程，可反映患兒病情發(fā)展狀況，而S100B蛋白、NGF均為反映腦神經(jīng)功能狀況的重要指標。其中S100B蛋白為酸性鈣離子結合蛋白之一，存在于神經(jīng)元及神經(jīng)膠質細胞中，當神經(jīng)細胞受損后，其可由神經(jīng)細胞釋放至腦組織內，而后經(jīng)由損傷血腦屏障侵入血液循環(huán)，致使血清S100B蛋白水平增高[30]；NGF有營養(yǎng)神經(jīng)功能，在神經(jīng)功能受損后其可反饋性分泌增加，起到腦保護作用[31]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清S100B蛋白、NGF水平低于對照組(P<0.05)。表明采用短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可顯著降低患兒血清S100B蛋白、NGF水平，緩解神經(jīng)功能損傷。推測其原因為兩者均有腦保護作用，但具體作用途徑不同，結合應用能發(fā)揮協(xié)同效果，更有效地緩解神經(jīng)功能損傷。此外，氧化應激反應為造成腦組織損傷的重要因素之一，而MDA屬氧自由基過氧化反應代謝產(chǎn)物之一，其于機體中表達水平可間接反映機體內氧自由基水平和氧化應激反應程度；同時，SOD為自由基清除酶之一，其水平可間接反映機體的自由基清除能力[32]。本研究結果中，觀察組治療后血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組(P<0.05)。表明采取短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可改善患兒血清MDA、SOD水平，減輕機體氧化應激反應。

綜上，重癥VE患兒予以短程甲基強的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可明顯提升治療效果，緩解患兒臨床癥狀，降低患兒血清S100B蛋白、NGF水平，減輕機體氧化應激反應及神經(jīng)功能損傷，減少后遺癥的發(fā)生。但本研究仍存在樣本量少、隨訪時間短等局限性，研究結果有無表達性仍需臨床擴大樣本量并延長隨訪時間進行進一步探究。