任德旺 劉飛 徐東

阿司匹林和P2Y12抑制藥的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后患者管理的基石,可以有效抑制血小板反應(yīng)性,顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率,所以在國(guó)內(nèi)外指南中均被列為Ⅰ類推薦[1-2].但在DAPT期間,個(gè)體間對(duì)抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異,即血小板反應(yīng)多樣性(variability of platelet response,VPR).目前已有多項(xiàng)研究表明高血小板反應(yīng)性(high platelet reactivity,HPR)與缺血事件發(fā)生具有一定的相關(guān)性[3-5],尤其與近期急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成具有較強(qiáng)相關(guān)性[6].而低血小板反應(yīng)性(low platelet reactivity,LPR)的出現(xiàn),降低缺血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[7-8].血小板功能檢測(cè)(platelet function testing,PFT)可以評(píng)估抗血小板治療的效果,但關(guān)于PFT是否可用于指導(dǎo)冠心病抗血小板個(gè)體化治療依然存在爭(zhēng)論.如何在PFT的指導(dǎo)下推進(jìn)個(gè)體化抗血小板治療也逐漸成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題.本文將根據(jù)近年循證資料、指南共識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)VPR、PFT方法及其在臨床中的應(yīng)用作一概述.

1 VPR及原因

血小板活化(激活、黏附與聚集)是ACS發(fā)病的關(guān)鍵,抗血小板治療在ACS治療中至關(guān)重要,是預(yù)防和治療急性血栓事件的中流砥柱.阿司匹林和氯吡格雷的DAPT在臨床上應(yīng)用最為廣泛.但個(gè)體間對(duì)抗血小板藥物治療的反應(yīng)性有顯著差異.患者接受常規(guī)劑量的抗血小板藥物治療后,PFT結(jié)果提示血小板反應(yīng)性仍較高者(或血小板活性抑制不足),既往稱之為藥物"抵抗",由于血小板功能受個(gè)體本身多方面因素的影響而不僅限于特定藥物對(duì)血小板的直接作用, 故目前多稱之為HPR,其血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能較高;反之血小板活性抑制過多則為L(zhǎng)PR,可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn).隨著PFT方法的不斷改進(jìn),逐漸意識(shí)到患者接受抗血小板藥物治療時(shí)對(duì)藥物的反應(yīng)性有很大不同,提出抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性的概念,尤其是經(jīng)典P2Y12抑制藥氯吡格雷反應(yīng)多樣性的現(xiàn)象已經(jīng)受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注,并開展了各種臨床研究和藥物代謝機(jī)制的探討.

納入15項(xiàng)研究的薈萃分析顯示[9],阿司匹林低反應(yīng)發(fā)生率為5%~65%,發(fā)生的主要原因包括基因多態(tài)性、用藥依從性、藥物間的相互作用(如合并服用某些非甾體抗炎藥)以及腸溶劑型對(duì)藥物起效時(shí)間的影響.但國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)"阿司匹林抵抗"概念提出質(zhì)疑.有研究表明,藥理學(xué)上的阿司匹林抵抗是非常罕見的,所謂"抵抗"是由于腸溶劑型吸收減少或釋放延遲造成的[10].目前已有研究證實(shí)阿司匹林抵抗與支架內(nèi)血栓形成事件并無明確的相關(guān)性[11].故國(guó)內(nèi)外指南及專家共識(shí)中均不推薦進(jìn)行阿司匹林治療反應(yīng)檢測(cè)[1,12].

綜合各種PFT方法和不同人群,有5%~44%患者存在氯吡格雷治療后的HPR[13].氯吡格雷是一種前體藥物,本身并無抗血小板作用,需經(jīng)過細(xì)胞色素P450將其轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng).CYP2C19是氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成過程中的主要酶,而CYP2C19基因多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗最重要的因素.CYP2C19不同位點(diǎn)的等位基因?qū)β冗粮窭椎拇x作用強(qiáng)度不同,其中CYP2C19*2和CYP2C19*3為功能缺陷型等位基因(其在亞洲人群中變異頻率分別為30%~50%和5%~10%)[14].攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3的患者為CYP2C19慢代謝型,氯吡格雷在體內(nèi)活化速率降低、活性代謝產(chǎn)物生成減少、抗血小板活性降低.研究表明,攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3的患者,PCI術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生率顯著增高[15-16].另外,患者的依從性、藥物間相互作用、藥物吸收情況以及其他臨床因素(糖尿病、肝腎功能不全等)均可導(dǎo)致不同患者氯吡格雷代謝動(dòng)力學(xué)具有差異,因此造成氯吡格雷治療后血小板的反應(yīng)性具有差異.為了克服氯吡格雷低反應(yīng)的問題,近幾年新型P2Y12抑制藥(如替格瑞洛、普拉格雷)逐漸普及使用.雖然新型P2Y12抑制藥不受CYP2C19基因型影響,依然也存在HPR,只是HPR比例較低,這可能是由于這些藥物為直接活性藥物,不經(jīng)肝代謝,引起HPR的因素大為減少[17-20].因此,對(duì)于新型P2Y12抑制藥,也要考慮HPR的情況,至于導(dǎo)致LPR的影響因素,還需進(jìn)一步臨床研究.

一些臨床研究顯示,接受DAPT的患者出現(xiàn)LPR與出血事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),但LPR與出血事件相關(guān)性明顯弱于HPR與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[21].在ACS患者DAPT的臨床應(yīng)用中,出血是不可避免的并發(fā)癥,尤其是長(zhǎng)時(shí)間(>48 h)大劑量使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥(替羅非班類藥物,如欣維寧、曲之全)或與其他藥物(如替格瑞洛)聯(lián)合使用時(shí).但是要區(qū)分是LPR導(dǎo)致的出血還是藥物固有的不良反應(yīng)導(dǎo)致的出血(如阿司匹林對(duì)胃黏膜的損傷和刺激導(dǎo)致的出血).目前PFT與PCI術(shù)后抗血小板治療出血事件相關(guān)性研究相對(duì)缺乏,且研究結(jié)論不一致,還需要更多的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來提供確切的臨床證據(jù).

2 常用的PFT方法

目前,國(guó)內(nèi)外研究中血小板聚集功能的檢測(cè)方法主要有光學(xué)比濁法集合度(light-transmittance aggregometry,LTA)測(cè)定、血栓彈力圖法(thrombelastogram,TEG)、VerifyNow法、血管舒張刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein,VASP)磷酸化法,國(guó)內(nèi)在臨床和研究工作中使用更為廣泛的是LTA測(cè)定以及TEG.這些檢測(cè)方法均有商品化試劑,而且也積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn),每種檢測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)詳見表1.

2. 1 LTA測(cè)定

LTA測(cè)定是在制備的富血小板血漿中加入誘導(dǎo)劑使血小板發(fā)生聚集,血漿濁度降低,用光學(xué)比濁儀檢測(cè)樣本透光率的變化以反映血小板聚集的程度.LTA測(cè)定于1962年首次被用于測(cè)定血小板聚集,是近幾十年來在臨床以及研究中最常用的方法,被視為血小板聚集功能檢測(cè)的"金標(biāo)準(zhǔn)",能夠預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生MACE的潛在風(fēng)險(xiǎn),國(guó)際上許多新研發(fā)的檢測(cè)系統(tǒng)都與之進(jìn)行過相關(guān)性的對(duì)比.

李夢(mèng)夢(mèng)等[22]對(duì)565例行復(fù)雜PCI術(shù)的患者行回顧性分析.根據(jù)術(shù)后LTA測(cè)定的氯吡格雷反應(yīng)性結(jié)果,分成非HPR組(280例)和HPR組(285例),并進(jìn)一步將HPR組分為標(biāo)準(zhǔn)DAPT及延長(zhǎng)DAPT亞組.隨訪時(shí)間為(28.47±7.45)個(gè)月,觀察患者主要不良心腦血管事件(major adverse cardial and cerebrovascular events,MACCE)發(fā)生率.結(jié)果顯示,HPR組的患者M(jìn)ACC發(fā)生率明顯高于非HPR組(8.42%比3.21%,P=0.01),Cox多因素分析顯示,HPR是接受復(fù)雜PCI術(shù)的冠心病患者發(fā)生MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR 2.69,95%CI 1.23~5.85,P=0.01).PCI術(shù)后不同時(shí)間DAPT亞組間MACCE發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),延長(zhǎng)DAPT時(shí)間未能改善接受復(fù)雜PCI患者的臨床結(jié)局.LTA測(cè)定能夠敏感反映出HPR,其與MACE風(fēng)險(xiǎn)間有明顯的相關(guān)性.LTA測(cè)定目前的主要問題在于其檢測(cè)流程尚未標(biāo)準(zhǔn)化,但已有多個(gè)指南正努力將其操作進(jìn)行規(guī)范[23-24].LTA測(cè)定也存在一定的局限性,如所需血樣本量大、耗時(shí)、結(jié)果可重復(fù)性差等情況.

2. 2 TEG

TEG是一種可以反映整個(gè)凝血過程的檢測(cè)方法.檢測(cè)時(shí),裝有血標(biāo)本的檢測(cè)杯勻速轉(zhuǎn)動(dòng),置于檢測(cè)杯中的金屬針感應(yīng)血塊形成及溶解過程中的應(yīng)切力,旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生信號(hào).此信號(hào)被轉(zhuǎn)換成電子信號(hào),計(jì)算機(jī)用它來創(chuàng)建圖形和數(shù)字輸出.該圖形曲線反映了凝血過程的不同階段,并能夠?qū)ι婕暗母鱾€(gè)步驟進(jìn)行定性評(píng)估.TEG最開始是應(yīng)用于監(jiān)測(cè)圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估輸血制品后的療效,國(guó)外在心臟及肝手術(shù)、產(chǎn)科、血友病等方面應(yīng)用較多[25].在2004年經(jīng)過改良衍生出血小板圖(TEG-platelet mapping,TEG-PM)后,被用于監(jiān)測(cè)抗血小板治療后的血小板反應(yīng)性,評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效.

有大量研究表明,TEG-PM在冠心病患者PFT及缺血事件的預(yù)測(cè)方面與LTA測(cè)定具有顯著的相關(guān)性[26-27].Tang等[26]對(duì)789例給予DAPT治療下行PCI術(shù)的患者同時(shí)應(yīng)用LTA測(cè)定和TEG檢測(cè),并隨訪1年觀察MACE的發(fā)生.結(jié)果發(fā)現(xiàn),HPR的患者M(jìn)ACE發(fā)生率更高,改良TEG(6.7% 比2.6%,P<0.001)與LTA測(cè)定(7.4% 比 2.7%,P<0.001)有良好的相關(guān)性,可以用于PCI術(shù)后預(yù)測(cè)缺血事件的發(fā)生.當(dāng)然,也有研究發(fā)現(xiàn),與其他PFT方法相比,改良TEG精確性、可靠性較差[28-29].因此,TEG在指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療方面還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持.

2. 3 VerifyNow法

VerifyNow法是一種與LTA測(cè)定原理相同的全血床旁快速檢測(cè)方法.當(dāng)全血樣本中的血小板被腺苷二磷酸等激活劑激活后,血小板表達(dá)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與包被了纖維蛋白原的結(jié)合使血小板發(fā)生聚集,導(dǎo)致全血樣本的透光率增加.聚集的程度與未能有效地被抗血小板藥物抑制的血小板受體數(shù)量呈正比,以此反映抗血小板藥物的效果.VerifyNow法使用血小板反應(yīng)單位(platelet reactivity unit,PRU)反映血小板聚集程度.薈萃分析數(shù)據(jù)[30]表明VerifyNow法P2Y12PRU的界值為>208能預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn).VerifyNow法操作簡(jiǎn)便快捷、可重復(fù)性好,且與LTA測(cè)定具有良好的相關(guān)性,因此在大型臨床試驗(yàn)中被廣泛使用[31-33].

表1 血小板功能測(cè)定方法

ADAPT-DES研究[34]納入11家中心的8582例PCI術(shù)后患者,進(jìn)行為期2年的隨訪.結(jié)果表明,ACS患者比非ACS患者更易出現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)(PRU>208) (45.5% 比39.8%,P<0.001)和支架內(nèi)血栓形成(1.4%比0.8%,P=0.008);氯吡格雷低反應(yīng)是患者發(fā)生支架內(nèi)血栓形成(HR 1.76, 95%CI 1.15~2.70, P=0.009)、心肌梗死(HR 1.31,95%CI 1.07~1.61,P=0.009)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但發(fā)生出血事件減少(HR 0.85,95%CI 0.72~1.00,P=0.049),與患者全因死亡率無明顯相關(guān).VerifyNow法氯吡格雷檢測(cè)在PCI術(shù)后患者缺血事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面有良好的能力,可指導(dǎo)PCI術(shù)后個(gè)體化抗血小板治療,在國(guó)外逐漸成為臨床中常用的PFT方法,但在國(guó)內(nèi)由于檢測(cè)費(fèi)用較高,尚難以普及.

2. 4 VASP磷酸化法

VASP是血小板細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì),基本狀態(tài)是非磷酸化.在測(cè)試過程中,VASP磷酸化(VASP-P)表示血小板表面P2Y12受體被抑制,非磷酸化表示該受體未被抑制.據(jù)此機(jī)制,利用流式細(xì)胞儀可以特異性地檢測(cè)血小板P2Y12受體被抑制的比例,從而計(jì)算出殘余血小板反應(yīng)指數(shù)(platelet reactivity index,PRI),可特異反映出P2Y12抑制藥的效果.

GEPRESS研究[35]納入了1053例非ST抬高的ACS患者,在PCI術(shù)前行SYNTAX評(píng)分,術(shù)后進(jìn)行1年的隨訪.結(jié)果顯示,在SYNTAX評(píng)分≥15分的患者中,氯吡格雷低反應(yīng)(PRI>50%)是MACE風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且MACS發(fā)生率比SYNTAX評(píng)分<15分的患者增加5倍(10.4%比2.5%,P<0.001).由此認(rèn)為,VASP磷酸化法能夠敏感反映HPR,其與MACE風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度明顯有賴于患者自身冠狀動(dòng)脈病變情況.VASP磷酸化法的優(yōu)勢(shì)在于P2Y12信號(hào)通路的特異性,且與LTA測(cè)定有很好的相關(guān)性[36].眾多研究表明,根據(jù)VASP磷酸化法檢測(cè)結(jié)果定義的HPR及LPR可以預(yù)測(cè)PCI術(shù)后缺血及出血事件,與MACE的發(fā)生有顯著的相關(guān)性[37-39].其不足之處主要是技術(shù)操作較復(fù)雜、需流式細(xì)胞儀等設(shè)備、價(jià)格較昂貴.

3 PFT指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療的臨床研究

PFT可發(fā)現(xiàn)抗血小板治療后患者反應(yīng)性的差異.基于PFT指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療在臨床上已經(jīng)被應(yīng)用.眾多的臨床研究數(shù)據(jù)也都表明氯吡格雷治療后的HPR是PCI術(shù)后血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HPR患者早期和晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)分別是非HPR患者的3.0倍和2.49倍[31,40].但對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)存在HPR的患者,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)抗血小板藥物作出調(diào)整(增加劑量, 更換或增加其他抗血小板藥物)后, 能否減少血栓事件的發(fā)生而最終改善患者的臨床結(jié)局,目前已完成的幾項(xiàng)大型前瞻性臨床研究得出的結(jié)論不盡相同.

3. 1 提示PFT指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療改善臨床預(yù)后的研究

MADONNA研究[41]是一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、非盲法的臨床試驗(yàn),對(duì)798例PCI患者進(jìn)行隊(duì)列研究,患者分為PFT指導(dǎo)組和非指導(dǎo)組,非指導(dǎo)組以氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量和標(biāo)準(zhǔn)維持劑量治療,指導(dǎo)組在第1次600 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量12 h后測(cè)量血小板活性,當(dāng)出現(xiàn)HPR時(shí),給予第2次氯吡格雷負(fù)荷劑量或普拉格雷,12 h后再次檢測(cè)血小板活性,如果血小板活性仍高,則給予第3次負(fù)荷劑量,直至監(jiān)測(cè)血小板活性達(dá)標(biāo),最后給予標(biāo)準(zhǔn)維持劑量.隨訪1年結(jié)果顯示,指導(dǎo)組MACE發(fā)生率比非指導(dǎo)組顯著降低(7.4% 比15.3%,P<0.001).Cox多因素回歸分析顯示,非指導(dǎo)組患者發(fā)生MACE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比指導(dǎo)組降低51%(HR 0.49,P<0.001).指導(dǎo)組比非指導(dǎo)組有明顯的臨床凈獲益(缺血及出血事件,8.2%比18.7%,P<0.001).基于PFT的個(gè)體化抗血小板治療可以改善患者預(yù)后而不增加出血并發(fā)癥.

ISAR-HPR研究[42]是一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究,旨在評(píng)估氯吡格雷治療的HPR患者是否可以從選擇性強(qiáng)化P2Y12受體抑制中獲益.該研究納入PCI術(shù)后氯吡格雷HPR的患者,其中非指導(dǎo)治療組患者428例,采用標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療方案;指導(dǎo)治療組患者571例,根據(jù)PFT結(jié)果選擇再次給予氯吡格雷負(fù)荷劑量或改用普拉格雷的方案,隨訪1個(gè)月時(shí)指導(dǎo)治療組支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率比非指導(dǎo)治療組明顯降低(1.2%比3.7%,P<0.001),但兩組出血事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.9%比0.7%,P=0.10).該研究支持PFT指導(dǎo)的強(qiáng)效P2Y12抑制藥治療有助于改善預(yù)后.

3. 2 提示PFT指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療未改善臨床預(yù)后研究

盡管較多研究和數(shù)據(jù)支持基于PFT的個(gè)體化抗血小板治療能降低ACS患者特別是PCI術(shù)后MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但是大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并沒有提供足夠的證據(jù)支持PFT對(duì)患者預(yù)后的臨床獲益[43].GRAVITAS研究[44]、TRIGGER-PCI研究[45]、ARCTIC研究[46]和ANTARCTIC研究[47]是目前得出"PFT指導(dǎo)的抗血小板治療未改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后"結(jié)論的主要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).

GRAVITAS研究[44]是第一個(gè)評(píng)估PFT指導(dǎo)下強(qiáng)化氯吡格雷治療潛在獲益的多中心隨機(jī)雙盲陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn).該研究納入了2214例PCI術(shù)后12~24 h有HPR(PRU≥240)的穩(wěn)定性冠心病或非ST段抬高ACS患者,隨機(jī)分為氯吡格雷強(qiáng)化治療組(600 mg負(fù)荷劑量,150 mg、每日1次)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(75 mg、每日1次),在術(shù)后30 d和6個(gè)月的隨訪期,強(qiáng)化治療組較標(biāo)準(zhǔn)治療組而言,HPR的比例下降22%(P<0.001),但兩組主要終點(diǎn)事件(心血管性死亡、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成)發(fā)生率(2.3%比2.3%,P=0.97)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,強(qiáng)化治療組中重度出血事件發(fā)生率(1.4%比2.3%,P=0.10)也未見增加.基于PFT指導(dǎo)的抗血小板治療并沒有轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)局獲益.但該研究納入的患者都是低、中度風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者,把高缺血風(fēng)險(xiǎn)的ST段抬高型心肌梗死患者排除在外,故臨床事件發(fā)生率較低(2.3%).

TRIGGER-PCI研究[45]旨在探討普拉格雷較氯吡格雷對(duì)于PCI術(shù)后HPR患者的有效性和安全性.入選了行PCI術(shù)后的423例氯吡格雷HPR患者,隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組和標(biāo)準(zhǔn)劑量普拉格雷組,計(jì)劃6個(gè)月后觀察MACE發(fā)生率,由于整體的缺血事件發(fā)生率只有0.4%而提前終止試驗(yàn),但已有結(jié)果顯示普拉格雷組確實(shí)有效降低了血小板活性,3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)普拉格雷組HPR患者比例均低于氯吡格雷組(P<0.001),MACE發(fā)生率兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.該研究主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低下或許與入選患者均為低風(fēng)險(xiǎn)的穩(wěn)定性冠心病有關(guān).

ARCTIC研究[46]是一項(xiàng)旨在觀察通過PCI術(shù)前和術(shù)后調(diào)整抗血小板藥物是否改善預(yù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).將2440例行PCI術(shù)的患者隨機(jī)分為監(jiān)測(cè)組和傳統(tǒng)組.傳統(tǒng)組依據(jù)最新國(guó)內(nèi)外指南予以阿司匹林和氯吡格雷或普拉格雷治療,以及根據(jù)患者情況適時(shí)給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥.監(jiān)測(cè)組根據(jù)PFT監(jiān)測(cè)的血小板活性對(duì)阿司匹林低反應(yīng)的患者予以針對(duì)性靜脈內(nèi)阿司匹林,對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的患者術(shù)前給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥和加用1次氯吡格雷負(fù)荷劑量600 mg(或普拉格雷負(fù)荷劑量60 mg),術(shù)后給予氯吡格雷150 mg(或普拉格雷10 mg)、每日1次.術(shù)后14~30 d再次篩查HPR和LPR(抑制率≥90%)的患者,分別進(jìn)行增減氯吡格雷維持劑量或更換普拉格雷的藥物調(diào)整.進(jìn)行1年隨訪結(jié)果顯示,監(jiān)測(cè)組與傳統(tǒng)組1年內(nèi)主要終點(diǎn)事件(死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、卒中或緊急血運(yùn)重建)發(fā)生率(34,6%比31.1%,P=0.1)與次要終點(diǎn)事件(支架內(nèi)血栓形成和血運(yùn)重建)發(fā)生率(4.9%比4.6%,P=0.77)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組主要出血事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.從而認(rèn)為基于PFT指導(dǎo)的抗血小板治療沒有改善臨床預(yù)后.該研究也同樣把高缺血風(fēng)險(xiǎn)的ST段抬高型心肌梗死患者排除在外,故存在一定局限性.

ANTARCTIC研究[47]是近期針對(duì)高危血栓人群完成的研究,納入了877例75歲及以上行PCI的ACS患者,隨機(jī)分為監(jiān)測(cè)組和傳統(tǒng)組,監(jiān)測(cè)組以普拉格雷每日5 mg維持治療,并根據(jù)14 d后PFT監(jiān)測(cè)的血小板活性將HPR患者治療方案改為普拉格雷每日10 mg維持治療,將血小板活性過低的患者改為氯吡格雷75 mg、每日1次治療以預(yù)防出血事件,傳統(tǒng)組以普拉格雷5 mg、每日1次維持治療.臨床隨訪1年后,監(jiān)測(cè)組中45%患者根據(jù)PFT結(jié)果調(diào)整了治療方案,兩組患者M(jìn)ACE(28%比28%,P=0.98)和出血事件發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.因此認(rèn)為即使在高危人群中,PFT指導(dǎo)下的治療仍然不能改善臨床預(yù)后.

這些研究雖均存在一定局限性,但一致性提示對(duì)于伴有HPR的ACS患者,PFT指導(dǎo)的抗血小板治療不能改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后.目前仍缺乏前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來支持PFT指導(dǎo)治療能改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后,因此也限制了其臨床應(yīng)用.

4 總結(jié)及展望

目前PFT是否能用于指導(dǎo)抗血小板治療依然存在爭(zhēng)論,相關(guān)大型臨床研究既有陽(yáng)性結(jié)果,也有陰性結(jié)果,因此沒有得到各類指南的強(qiáng)力推薦(多處于Ⅱb類推薦).其原因可能是:(1)非隨機(jī)、非多中心研究,樣本量不夠大;(2)部分研究受試者為低風(fēng)險(xiǎn)人群,血栓事件發(fā)生率過低;(3)血小板可通過多途徑活化以及功能的復(fù)雜性,到目前為止還沒有一個(gè)單一的PFT可以捕獲到這些不同途徑引發(fā)的終點(diǎn)事件,而相關(guān)研究中PFT多為單一手段或非多手段聯(lián)合判斷;(4)PFT要求較高的標(biāo)準(zhǔn)化操作.應(yīng)該盡快注冊(cè)多中心、隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)化操作(精準(zhǔn)可控)、足夠樣本量的研究,來驗(yàn)證PFT(尤其是多手段檢測(cè))在中國(guó)人群抗血小板治療中的確切價(jià)值.