劉穎嫻 廉慧 李劍 沈愷妮 陳未 林雪 方理剛

心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis, CA)是指錯誤折疊的淀粉樣蛋白沉積,引起浸潤性心肌病為特征的一類疾病,可分為遺傳相關(guān)性和獲得性.其中,最常見的CA為輕鏈型淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性[1-2].由于淀粉樣變性引起的肝合成凝血因子障礙、纖維蛋白聚合障礙、纖溶亢進、血小板功能障礙及局部淀粉樣物質(zhì)沉積損傷血管壁等因素,淀粉樣變性易合并出血傾向[3].腦出血在淀粉樣變性患者中較常見,而淀粉樣變性合并腦梗死則較少見.心臟受累為主的淀粉樣變性患者,腦梗死的危險因素、臨床特征及預(yù)后并不清楚.本中心前期研究已對國際上報道的CA合并腦栓塞患者11例進行總結(jié)[4].為了解國人自己的流行病學數(shù)據(jù),探討CA合并腦梗死的潛在危險因素和預(yù)后,本中心回顧性收集了北京協(xié)和醫(yī)院2010年1月至2017年1月收治的46例CA患者,對其臨床特征、治療策略及預(yù)后進行分析.

1 對象與方法

1. 1 研究對象

本研究為單中心回顧性隊列研究,收集2010年1月至2017年1月在本院住院并首診的23例CA合并腦梗死患者作為觀察組(腦梗死組),以同期在本院因CA住院且從未出現(xiàn)腦梗死(均經(jīng)過頭顱CT證實)或外周體循環(huán)栓塞的23例患者作為對照組(無腦梗死組).記錄兩組患者臨床資料、超聲心動圖及心電圖數(shù)據(jù),統(tǒng)計治療方案,并通過電話或門診進行追蹤隨訪.CA的診斷均通過心內(nèi)膜活檢證實有淀粉樣沉積確診;或患者有典型非浸潤性心臟淀粉樣變性表現(xiàn),且通過其他組織(如腹部脂肪、齒齦、直腸或腎)活檢的組織學檢查證實淀粉樣蛋白陽性,則無需進行心內(nèi)膜活檢亦可確診.心力衰竭證據(jù)包括由于液體過量蓄積所致的呼吸困難、端坐呼吸、水腫、肝充血引起的疼痛、腹水引起的腹部膨隆、心輸出量下降引起的低血壓和虛弱,并且符合N末端B型腦鈉肽前體(NT-brain natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)>400 pg/ml.腦梗死包括由血栓形成、栓塞或全身性灌注不足導(dǎo)致的腦缺血,均經(jīng)過頭顱CT和腦血管成像證實,并由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師會診確診[5].腦梗死組排除標準:合并其他器質(zhì)性心臟病、腦血管病導(dǎo)致腦出血、腦梗死.無腦梗死組排除標準:合并其他器質(zhì)性心臟病或顱內(nèi)病變.

1. 2 資料收集及隨訪

填寫問卷,收集以下資料:就診時年齡、性別、D-二聚體、肌鈣蛋白I、NT-proBNP,血常規(guī),凝血功能,肝腎功能,血清蛋白電泳,血游離輕鏈,心電圖和超聲心動圖,出院時診斷,及初始治療方案.隨訪:所有患者采用門診+電話隨訪形式,了解治療方案調(diào)整及終點事件發(fā)生情況.本回顧性研究所有病例資料采用問卷收集并匿名,獲北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準豁免簽署知情同意書.

1. 3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行處理.正態(tài)分布計量資料用x-±s表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布計量資料用M(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用Mann-Whitney檢驗.計數(shù)資料用例(比)表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗.以全因死亡作為終點事件進行單因素和多因素的Cox回歸分析,并通過Kaplan-Meier分析組間生存時間差異.采用雙側(cè)檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2. 1 患者基線資料情況

本研究共入選CA患者46例,其中男性26例(56.5%).根據(jù)淀粉樣蛋白分類,淀粉樣輕鏈蛋白(amyloid light chain protein,AL)型淀粉樣變性32例(69.6%),多發(fā)性骨髓瘤10例(21.7%),轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)淀粉樣變性4例(8.7%).首診時患者年齡57.0(51.5,64.0)歲,住院時間17(10.5,29.0)d,體重指數(shù)(23.0±3.7)kg/m2,合并心房顫動/心房撲動/房性心動過速18例(39.1%),臨床及超聲心動圖表現(xiàn)為限制型心肌病患者14例(30.4%);左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection factor,LVEF)下降(<40%)10例(21.7%),中間范圍(40~50%)12例(26.1%),正常(>50%)24例(52.2%).

兩組患者年齡、性別、初診時病程、舒張壓、周圍神經(jīng)癥狀、紫癜樣皮疹、肝大、多漿膜腔積液、明確心內(nèi)血栓、其他體循環(huán)血栓、以心力衰竭起病、以心律失常起病、以卒中起病、反復(fù)腦梗死、多發(fā)腦梗死等比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05).腦梗死組患者收縮壓[(98.4±23.9)mmHg比(121.7±19.2)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),P=0.014]、κ型游離輕鏈(3/23比14/23,P=0.010)顯著低于無腦梗死組,而使用沙利度胺(16/23比7/23,P=0.042)、螺內(nèi)酯(15/23比5/23,P=0.026)及袢利尿藥(19/23比9/23,P=0.035)比例顯著高于無腦梗死組,差異均有統(tǒng)計學意義(表1).

2. 2 兩組患者心電圖及超聲心動圖特點

兩組患者心率、QRS波時限、QTc間期、肢導(dǎo)聯(lián)低電壓、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室肥厚、左心房增大、右心房增大、左心室松弛功能減低、左心室順應(yīng)性減低、左心室限制性舒張功能減低、三尖瓣反流速度、肺動脈收縮壓、下腔靜脈內(nèi)徑、心包積液比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);腦梗死組患者心房顫動/心房撲動/房性心動過速比例(14/23比4/23,P<0.001)、左心室收縮末期內(nèi)徑[(32.5±5.4)mm比(26.7±5.2)mm,P=0.010]、左心室舒張功能下降比例(22/23比14/23,P=0.021)顯著高于無腦梗死組,而LVEF[(49.4±14.7)%比(63.2±14.7)%,P=0.031]顯著低于無腦梗死組,差異均有統(tǒng)計學意義(表2).

2. 3 Cox回歸分析及Kaplan-Meier生存分析情況(表3、圖1)

所有患者隨訪時間為10.5(3.0 ,30.8)個月,死亡26例(56.5%),其中腦梗組死亡21例,無腦梗組死亡5例.以全因死亡作為終點事件的Cox回歸模型中,單因素分析結(jié)果顯示腦梗死(OR 8.0,95%CI 1.8~34.7,P<0.001)、左心房前后徑(OR 1.1,95%CI 1.0~1.1,P=0.049)及左心室收縮末期內(nèi)徑(OR 1.1,95%CI 1.0~1.2,P=0.005)與全因死亡風險相關(guān),而κ型游離輕鏈的CA患者全因死亡風險較低(OR 0.3,95%CI 0.1~0.9,P=0.042).將腦梗死、左心室收縮末期內(nèi)徑及口服抗凝藥物作為自變量進行Cox多因素回歸分析顯示,腦梗死(OR 12.7,95%CI 2.6~62.8,P=0.002)為全因死亡的獨立預(yù)測因子,而口服抗凝藥物(OR 0.3,95%CI 0.1~0.9,P=0.036)則能顯著降低全因死亡率.

Kaplan-Meier生存分析顯示,無腦梗死組患者平均生存期(68.1±8.4)個月,其中1年生存率(95.7±4.3)%,5年生存率(86.2±7.4%)%,10年生存率(68.6±12.7)%.而腦梗死組患者平均生存期(12.3±4.2)個月,1、5、10年生存率分別為(91.3±5.9)%、(78.3±8.6)%及(47.8±10.4)%.腦梗死組患者生存率及生存時間顯著低于無腦梗死組(Log-Rank χ2= 22.8, P<0.001).

3 討論

心血管系統(tǒng)受累是淀粉樣變性較為嚴重的合并癥,其主要表現(xiàn)可歸納為以下4種類型(有時可相互重疊):(1)限制型心肌病最常見,可能引起嚴重的舒張性心力衰竭,這與不可溶的淀粉樣物質(zhì)沉積在細胞外基質(zhì)、持續(xù)浸潤損傷心肌細胞有關(guān)[6-7].本研究中腦梗死組高達30.4%患者為該種表型的心肌病,主要表現(xiàn)為左心室限制型舒張功能減退伴或不伴收縮功能異常,符合既往文獻所述[7].(2)由收縮功能不全引起的充血性心力衰竭,常出現(xiàn)在病程晚期[6].本研究中近半數(shù)患者出現(xiàn)LVEF<50%,其中22%患者LVEF <40%,提示心肌受累較為廣泛,心力衰竭較為嚴重.(3)直立性低血壓,系淀粉樣蛋白對自主神經(jīng)系統(tǒng)或血管的浸潤所致[7].(4)心臟激動形成和傳導(dǎo)異常引起的各種心律失常[8-9].本研究入組的46例CA患者中心房顫動/心房撲動/房性心動過速發(fā)生率近40%,腦梗死組中該比例更是高達14/23,考慮到心房顫動等心律失常與腦梗死高發(fā)之間的顯著相關(guān)性,推測CA患者的腦梗死可能主要歸因于心原性腦栓塞,其他腦梗死原因還包括淀粉樣物質(zhì)沉積引起的原位血栓、腦灌注不足引起的腦缺血等.下面主要對CA合并腦梗死展開分析.

3. 1 CA合并腦梗死的臨床特征

CA患者可以合并心內(nèi)血栓,并進一步引起腦梗死,這在淀粉樣變性患者中并不多見.由于淀粉樣物質(zhì)在肝沉積并與凝血因子結(jié)合導(dǎo)致其活性下降,并且心力衰竭相關(guān)肝淤血導(dǎo)致凝血因子合成減少,此外淀粉樣物質(zhì)還可以直接浸潤血管壁導(dǎo)致毛細血管脆性增加,因而CA患者常合并出血傾向[3].目前,國際上關(guān)于CA合并腦栓塞的患者僅有11例報道,總結(jié)此類患者臨床特點如下[4]:(1)流行病學特點.發(fā)病年齡29~73歲,其中80%在40歲以后發(fā)病,符合一般淀粉樣變性發(fā)病年齡分布;女性CA患者合并腦栓塞更為多見,比例達到63.6%,與一般淀粉樣變性患者性別分布不同,原因可能與部分患者服用口服避孕藥有關(guān)[10].與文獻不同,本研究中CA合并腦梗死患者男性比例更高(73.9%),女性較少且均無避孕藥服用史.而本研究患者發(fā)病年齡為41~67歲,與文獻報道一致.Hausfater等[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用沙利度胺及細胞單采法治療淀粉樣變性可能會增加CA患者缺血性卒中的風險.本研究也發(fā)現(xiàn)沙利度胺會增加CA患者發(fā)生腦梗死風險,可能與該藥導(dǎo)致的易栓傾向有關(guān).(2)AL型淀粉樣變性更易合并腦栓塞事件.免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性又稱原發(fā)性淀粉樣變性,臨床表現(xiàn)主要取決于受累臟器數(shù)量及性質(zhì),常見癥狀包括大量蛋白尿、限制型心肌病、周圍神經(jīng)病變、紫癜、出血傾向等.既往經(jīng)驗該型占腦栓塞患者的比例可達72.7%(8/11),而其他類型栓塞事件罕見[11-13].本研究中無論是否發(fā)生腦梗死,CA患者均以AL型淀粉樣變性為主,這可能與AL型易合并心臟受累有關(guān).本研究還進一步發(fā)現(xiàn)CA合并腦梗死患者AL蛋白亞型κ型輕鏈蛋白少見,而λ型輕鏈蛋白較多見.(3)臨床表現(xiàn)缺乏特異性,腦梗死癥狀可反復(fù)發(fā)作.除胸悶、氣促、呼吸困難等心功能不全癥狀之外,患者也可表現(xiàn)為失語、偏癱等卒中癥狀起病,其中,接近1/3患者可以反復(fù)發(fā)生腦栓塞,并伴有其他體循環(huán)栓塞,如腎梗死、脾梗死[12-15].這可能與CA患者心原性腦栓塞少見,臨床醫(yī)師往往認識不足,未積極完善經(jīng)食管超聲心動圖及心臟磁共振檢查,從而導(dǎo)致診斷及抗凝治療延誤有關(guān).本研究CA合并腦梗死患者有5/23反復(fù)發(fā)生腦梗死,有6/23出現(xiàn)多發(fā)腦梗死,與文獻報道基本一致.此外,本研究首次發(fā)現(xiàn)CA合并腦梗患者收縮壓較低,左心室較大而左心室收縮及舒張功能均較差,螺內(nèi)酯及袢利尿藥等抗心力衰竭藥物的服用比例也較高,提示除了腦栓塞之外,較低的體循環(huán)灌注壓、較差的左心室功能等全身灌注不足導(dǎo)致的腦缺血,也是CA合并腦梗死的可能原因.對于血壓正常低限的CA患者,為避免出現(xiàn)腦梗死,應(yīng)謹慎使用導(dǎo)致血壓進一步下降的藥物.

表1 心臟淀粉樣變性患者臨床特點總結(jié)

表2 兩組患者心電圖及超聲心動圖特點

表3 心臟淀粉樣變性患者全因死亡預(yù)測因素的Cox回歸分析(46例)

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存分析

3. 2 CA合并腦梗死的病理生理及發(fā)病機制

Roberts等[12]曾總結(jié)了54例CA患者的尸檢結(jié)果,發(fā)現(xiàn)26%患者存在至少1處心內(nèi)血栓.Feng等[16]分析了116例CA患者尸檢結(jié)果,發(fā)現(xiàn)33%(38例)患者存在1~5處血栓,以雙房最常見,右心房血栓36例,左心房血栓19例,其次為冠狀竇瓣,左、右心室;作者分析發(fā)現(xiàn)AL型淀粉樣變性、心房顫動、左心室舒張功能下降、右心室壁增厚及心率增快是淀粉樣變性患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的獨立危險因素.淀粉樣變性心內(nèi)血栓形成的主要機制可能包括以下幾點:(1)心房內(nèi)血液黏稠及湍流促進附壁血栓形成,并與淀粉樣物質(zhì)沉積,導(dǎo)致心室順應(yīng)性下降,引起舒張功能甚至收縮功能減低[13,15,17].(2)淀粉樣物質(zhì)在冠狀動脈內(nèi)膜下沉積,引起心肌缺血,心內(nèi)膜損傷,心內(nèi)膜下血栓形成[13].(3)左心房擴大、房內(nèi)壓增高,導(dǎo)致淀粉樣變性患者易發(fā)生心房顫動等房性心律失常,促使心房內(nèi)血栓形成[18].(4)血凝過快,促進心內(nèi)血栓形成[19].(5)淀粉樣物質(zhì)在心內(nèi)膜及內(nèi)膜下沉積,局部心壁增厚,運動障礙,促進附壁血栓形成[20].本研究患者雖然體表超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)明確心內(nèi)血栓證據(jù),但腦梗死組中61%患者通過病史及動態(tài)心電圖找到了心房顫動證據(jù),故腦梗死原因仍應(yīng)首先考慮心原性腦栓塞.其病理生理機制可能與局部淀粉樣物質(zhì)沉積、心肌運動障礙及血液湍流引起附壁血栓有關(guān).漏診的原因考慮為經(jīng)胸超聲心動圖對心內(nèi)血栓,尤其是左心房內(nèi)血栓敏感性較低,對左心耳顯示不清.基于本中心經(jīng)驗,對于疑診腦栓塞但體表超聲心動圖未發(fā)見心內(nèi)血栓者,以及有體循環(huán)栓塞危險因素的CA患者,可進一步行經(jīng)食管超聲心動圖及心臟磁共振檢查,避免對心內(nèi)血栓的漏檢,造成心原性腦栓塞等臨床后果[21].

3. 3 CA合并腦梗死的預(yù)后分析

腦梗死是影響CA患者轉(zhuǎn)歸的危險因素.系統(tǒng)性淀粉樣變性出現(xiàn)心臟受累后進展較快,CA患者中位生存期為6個月,出現(xiàn)充血性心力衰竭后預(yù)后極差,平均生存期僅4個月[22-23].前述文獻報道的11例CA合并腦栓塞患者均接受了常規(guī)抗心力衰竭治療,以及針對淀粉樣變性的免疫抑制、自體干細胞移植治療[4].接受抗凝治療的有4例患者,其中有1例為復(fù)發(fā)性腦梗死,4例患者均存活;而未接受抗凝治療的7例患者中,4例存活,3例在腦梗死發(fā)生后3個月內(nèi)死亡,分別死于腦梗死本身、心腎衰竭及彌散性血管內(nèi)凝血[11,13-15].這提示CA合并腦栓塞患者抗凝治療能夠減少栓塞并發(fā)癥,進而可能有助于改善預(yù)后,延遲生存期.本研究通過Cox多元回歸模型和Kaplan-Meier生存分析進一步證實,合并腦梗死的CA患者平均生存時間更短,1、5、10年生存率均顯著低于未合并腦梗死的CA患者.腦梗死是能夠預(yù)測全因死亡的獨立危險因素,而積極抗凝治療則能夠保護CA患者或逆轉(zhuǎn)腦栓塞導(dǎo)致的死亡事件.然而,由于血管壁淀粉樣物質(zhì)沉積及凝血功能障礙,淀粉樣變性患者出血風險較高,但明確心內(nèi)血栓后又需要抗凝治療,因而可能加重出血風險[16,24].我們建議對于合并心房顫動的CA患者,既往發(fā)生過心原性腦栓塞的CA患者,以及通過檢查發(fā)現(xiàn)心房、心室內(nèi)仍有附壁血栓的CA患者,在原發(fā)病未緩解,心力衰竭未好轉(zhuǎn)前持續(xù)口服抗凝藥物;并且為了挽救潛在的大出血風險,優(yōu)選擁有拮抗劑的抗凝藥物,如華法林、達比加群等[25].鑒于淀粉樣變性不可根治,預(yù)后較差,未來可能需要更多、更加深入的前瞻性研究來對各種抗凝方案、抗凝治療的強度、抗凝治療的療程進行評價.

綜上,本研究首次對23例CA合并腦梗死患者進行總結(jié),并將其與未合并腦梗死的CA患者進行對比,發(fā)現(xiàn)低收縮壓、λ型游離輕鏈,心房顫動等房性心律失常、左心室收縮末期內(nèi)徑較大、左心室收縮及舒張功能下降,以及服用沙利度胺、螺內(nèi)酯及袢利尿藥等是CA合并腦梗死的可能易感因素.腦梗死會增加CA的全因死亡風險,且合并腦梗死的CA患者生存率及生存時間明顯低于未合并腦梗死者.對于出現(xiàn)腦梗死癥狀的CA患者應(yīng)積極評估各項腦梗死易感因素,完善經(jīng)食管超聲心動圖和心臟磁共振等影像學檢查,明確有無心內(nèi)血栓,并在權(quán)衡出血和血栓栓塞風險利弊后決定是否抗凝治療.