丁巧方，李哲，郭鋼花 ，關晨霞，樂琳，郝道劍，李穎，范家宏，梁英姿，劉綿綿

腦卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，患者可在發(fā)病后3個月內出現(xiàn)不同程度的認知功能損害[1]，可增加抑郁癥和冷漠的發(fā)生率，嚴重影響卒中患者的康復訓練進程及其生活質量[2-3]。近年來，重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種新型無創(chuàng)的神經(jīng)電生理刺激技術逐漸應用于改善腦卒中患者的認知功能[4]，本研究團隊關晨霞等[5]研究證實rTMS用于改善認知功能是安全有效的。基于上述背景，本研究評估了高頻、低頻及其聯(lián)合刺激對PSCI患者認知功能及生活獨立性(functional independence measure，F(xiàn)IM)的臨床療效，并對該研究人群進行了治療后的隨訪以追蹤遠期治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月～2018年9月在我院收治的腦卒中患者60例，納入標準：①有明確腦卒中病史并符合WHO對腦卒中的定義，且頭顱CT或MRI檢查證實；②年齡18～65歲，首次發(fā)病，病程<3個月，右利手；③存在認知障礙且中文版蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分<26分；④無嚴重視力、聽力障礙，能配合完成相關評定和檢測；⑤發(fā)病前無明顯認知障礙及酗酒史；⑥患者或家屬簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：①失語癥、病情不穩(wěn)定或其他嚴重軀體疾??；②體內有金屬異物或植入體內電子裝置、顱骨缺損、孕婦或哺乳期患者；③既往有癲癇發(fā)病史。60例患者根據(jù)就診順序按數(shù)字表法隨機分為高頻組、低頻組、聯(lián)合組、對照組，每組15例。低頻組和對照組各1例患者分別于治療2周和隨訪時因院外接受其他相關治療而脫失，至隨訪結束，共58位患者完成該項研究。4組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。

1.2 方法 4組患者均給予基礎藥物治療及康復訓練：①藥物治療：控制血壓、血糖、調脂及改善循環(huán)等對癥治療；②常規(guī)訓練：物理治療、作業(yè)治療、日常生活活動能力訓練等方法；③認知訓練:根據(jù)患者入院時認知評定結果給予相應康復訓練，如記憶力、注意力、定向力、視空間與執(zhí)行能力等。康復訓練1次/d,30min/次，6次/周，治療2周。4組患者在上述治療基礎上輔以rTMS治療，使用CCY-Ⅱ型磁場刺激儀，選擇直徑70mm的圓形線圈，磁場強度為誘發(fā)拇短展肌運動閾值的80%，最大場強為3T,刺激強度為110%運動閾值(motor threshold，MT)。高頻組患者給予5Hz刺激患側大腦20min；低頻組患者給予1Hz刺激健側大腦20min；聯(lián)合組在患側大腦5Hz高頻磁刺激興奮10min后繼續(xù)健側1Hz刺激15min；對照組給予假刺激。高頻組刺激患者患側大腦額葉背外側區(qū)(dorsolateral prefrontal cotter，DLPFC)[6]；低頻組刺激患者健側大腦額葉背外側區(qū)；偽刺激組作為3個rTMS治療組的空白對照組，在常規(guī)康復治療基礎上將刺激儀線圈平面與患者頭皮表面垂直呈90°放置[7]，形成假刺激，患者可聞及固定頻率的“啪嗒”聲，但并無治療效果。注意線圈平面與患者頭部接觸點相切，告知其保持放松狀態(tài)，減少刺激位點移位帶來的干擾。6次/周，治療2周。在治療過程中及治療結束后由專業(yè)治療師嚴密觀察患者有無頭疼、耳鳴、癲癇等，如有發(fā)現(xiàn)立即停止治療。

表1 4組患者一般資料比較

1.3 評定標準 在治療前、治療2周及治療結束后第8周隨訪時對4組患者分別進行以下評定，評定均由相關資深治療師完成，評定者不參與治療。①MoCA評分[8]：臨床上用于篩查認知障礙最常用的量表之一，總分30分，受教育年限≤12年時評分后加1分，分數(shù)≥26分認知功能正常；②聽覺事件相關電位P300檢測：P300波幅代表大腦對外界信息的感知，潛伏期主要反映對外界刺激的辨別及速度，是客觀真實評價認知功能改變的電生理重要指標[9-10]，P300潛伏期明顯延長、波幅縮短均提示不同程度的認知功能損害[11]。采用MEB-9404C型肌電圖與誘發(fā)電位儀，保持電極與皮膚間阻抗<5 KΩ，按照國際腦電學會推薦的10～20系統(tǒng)放置電極，選用Oddball聽覺刺激模式，通過耳機將靶刺激(2000Hz)與非靶刺激(1000Hz)以1：4的概率隨機傳遞至受試者雙耳，囑其默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)。刺激強度為75dB，間隔1s,疊加300次，記錄靶刺激引出的P300潛伏期及波幅。重復測試3次，取最佳數(shù)值。③功能獨立性評定(functional independence measure，F(xiàn)IM)量表：FIM包含了運動和認知兩方面的內容。最高分126分，運動功能91分、認知功能35分，評分標準參照相應手冊[12]。

2 結果

治療前，4組患者MoCA量表評分差異無統(tǒng)計學意義。治療2周和隨訪8周后，高頻組、低頻組和聯(lián)合組MoCA量表評分均明顯高于治療前及對照組(P<0.05)，且聯(lián)合組更高于低頻組和高頻組(P<0.05)，低頻組和高頻組比較差異無統(tǒng)計學意義；對照組治療前后各時間點比較差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 4組患者MoCA量表評分治療前后各時間點比較 分，

與治療前及對照組比較，aP<0.05；與低頻組及高頻組比較，bP<0.05

治療前，4組患者P300指標差異無統(tǒng)計學意義。治療2周和隨訪8周后，高頻組、低頻組和聯(lián)合組潛伏期均明顯低于治療前及對照組(均P<0.05)，波幅明顯高于治療前及對照組(均P<0.05)，對照組治療前后各時間點比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后各時間點，聯(lián)合組潛伏期更低于低頻組和高頻組(P<0.05)，聯(lián)合組波幅更高于低頻組和高頻組(P<0.05)，低頻組和高頻組比較差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

治療前，4組患者運動、認知功能評分和FIM總分差異無統(tǒng)計學意義。治療2周后，聯(lián)合組認知功能評分和FIM總分比對照組更高(均P<0.05)。8周隨訪后，低頻組潛伏期低于對照組，波幅和認知功能評分更高(均P<0.05)；聯(lián)合組潛伏期比高頻組更低、波幅更高，且運動功能評分高于低頻組和高頻組(均P<0.05)；高頻組和聯(lián)合組運動功能高于治療前，且FIM總分比治療2周時更高(均P<0.05)，2組運動、認知功能評分和FIM總分均高于對照組(均P<0.05)；低頻組和對照組FIM總分高于治療前(均P<0.05)。見表4。

3 討論

Khedr等[13]在2014年首次對卒中后非流利性失語癥患者進行了雙側半球經(jīng)顱磁刺激，其研究結果證實：經(jīng)抑制性刺激治療后再給予皮質興奮性刺激，失語癥患者言語功能得到明顯改善?；谀壳皣鴥壬袩o學者將雙側刺激進行研究，因此，本實驗將高、低頻磁刺激聯(lián)合應用與單一高、低頻磁刺激進行綜合對比，并對治療效果進行追蹤，觀察PSCI患者認知功能及生活能力的短期及長期影響。

表3 4組患者P300潛伏期和波幅治療前后各時間點比較

與治療前及對照組比較，aP<0.05；與低頻組及高頻組比較，bP<0.05

表4 4組患者FIM量表評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與低頻組比較，cP<0.05；與高頻組比較，dP<0.05;與治療2周時比較，eP<0.05

Cotelli[14]和何予工等[15]分別對腦梗死患者及梗死后非癡呆型血管性認知功能障礙患者進行rTMS干預治療，證明rTMS可改善患者學習記憶能力及MoCA評分。廖亮華[16]將高頻rTMS和低頻rTMS對腦梗死患者進行研究，結果提示該2組單一磁刺激均可使P300潛伏期縮短，波幅增高。上述實驗結果與本研究結果基本一致，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合刺激治療較單一頻率磁刺激治療的患者MoCA評分及FIM認知功能評分在治療2周時即有顯著療效，且隨著時間的推移，該組患者FIM總分得到了明顯提高。因此，本研究得出如下結論：聯(lián)合磁刺激治療對認知功能及生活獨立性的療效比單一頻率磁刺激治療出現(xiàn)早且持續(xù)效應顯著。

患者一側大腦半球受損后，左、右半球間的功能失衡，出現(xiàn)患側半球興奮性降低，健側增高，基于大腦半球間的競爭模式，健側大腦半球可通過半球間抑制效應增加患側大腦半球的興奮性來助其建立新的神經(jīng)回路[17]，并促使左、右半球激活模式正?；痆18]。綜上所述，本研究聯(lián)合磁刺激治療正是通過提高患側皮質興奮性以及健側的抑制作用來調節(jié)半球間競爭的模式，高頻rTMS通過放大低頻rTMS的抑制作用[19]產生了更持久的生物學效應，從而提高患者認知功能及生活獨立能力。rTMS有效的治療機制可能還包括：通過調節(jié)局部腦區(qū)血流量、改善神經(jīng)元興奮性以減輕鈣超載對腦的損傷[20-21]，利用脈沖磁場改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮層神經(jīng)細胞的膜電位，影響腦內代謝和神經(jīng)電活動[22]；通過調節(jié)受體、蛋白的表達，促進突觸間的可塑性并重建皮層功能區(qū)[23-24]。

Carey等[25]使用15min低頻rTMS治療前用10min 6Hz高頻磁刺激預處理對缺血性腦卒中患者進行了上述研究參數(shù)的安全分析，發(fā)現(xiàn)美國國立衛(wèi)生研究院中風量表、貝克抑郁量表第二版等量表評分均未受影響，證明該實驗參數(shù)是安全有效的。由于本研究總體治療時間短，刺激頻率低，在研究過程中未出現(xiàn)頭痛、耳鳴等不良反應[26]。

綜上所述,經(jīng)顱磁刺激的聯(lián)合使用對于改善PSCI患者的認知功能及遠期生活能力是顯著有效的。我們下一步將繼續(xù)研究不同頻率磁刺激下，用認知評定量表對患者各分項認知功能進行評定的改善情況，以便為臨床評定提供更清晰的思路指導。