冉冉，劉姍靈，涂剛

400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌乳腺外科

化生性乳腺癌是一類罕見的特殊乳腺癌，包含混合上皮及肉瘤樣成分，由腺體和非腺體組織組成，僅占所有乳腺癌的0.25%～1%[1]。根據(jù) WHO乳腺癌的國際組織病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，化生性乳腺癌包括低級(jí)別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、梭形細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、伴間葉分化的化生性癌(軟骨、骨和其他類型的間充質(zhì)分化)、混合性化生癌和肌上皮癌[2]。由于此類病例數(shù)較少，因此對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、診治及預(yù)后的研究報(bào)道也比較少。本文回顧分析26例化生性乳腺癌的臨床病理特征，探討化生性乳腺癌的診治及預(yù)后分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年1月至2018年12月收治入院的26例化生性乳腺癌患者的臨床病理資料。

1.2 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)對(duì)新輔助化療患者進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 隨訪情況

所有患者通過電話進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括生存現(xiàn)狀、術(shù)后輔助治療、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況?？偵嫫?overall survival，OS)為患者從病理確診乳腺癌開始至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。無病生存期(disease-free survival，DFS)為患者從病理確診乳腺癌開始至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或因病情進(jìn)展導(dǎo)致死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Kaplan-Meier法繪制OS、DFS生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

入組26例患者，占本院同期初診乳腺癌總數(shù)的0.6%，女性25例、男性1例，中位年齡49歲(17～80歲)，均無乳腺惡性腫瘤家族史，女性患者中已絕經(jīng)者11例，未絕經(jīng)者14例。

2.2 臨床病理特征

本組患者均表現(xiàn)為單側(cè)乳房腫塊，其中左乳腫塊13例，右乳13例。乳腺彩超和鉬靶為常規(guī)檢查項(xiàng)目，根據(jù)彩超結(jié)果統(tǒng)計(jì)，腫塊平均直徑(3.9±1.8)cm，直徑≤2.0cm者3例，介于2.0～5.0cm者17例，>5.0cm者6例。7例患者鉬靶檢查可見毛刺、分葉、鈣化等特殊影像學(xué)征象。2例患者于確診時(shí)合并肺轉(zhuǎn)移，5例患者合并腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)第8版AJCC乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，本組包括I期患者3例，IIa期12例，IIb期5例，IIIa期1例，IIIb期2例，IIIc期1例，IV期2例。根據(jù)WHO國際乳腺癌組織病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，包括混合性化生性乳腺癌5例，梭形細(xì)胞癌10例、鱗狀細(xì)胞癌7例和伴間葉分化的化生癌4例。其中23例患者雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)均為陰性，2例患者ER、PR陰性、Her-2陽性，1例患者ER陽性、PR、Her-2均為陰性，詳見表1。

表1 26例化生性乳腺癌患者的臨床病理特征Table 1. Clinicopathologic Features of 26 Metaplastic Breast Cancer Patients

ER: Estrogen receptor; PR: Progesterone receptor; HER-2: Human epidermal growth factor receptor-2.

2.3 治療及預(yù)后

本組接受手術(shù)治療患者共25例，僅1例患者拒絕手術(shù)選擇口服卡培他濱化療，其中改良根治術(shù)19例，單純?nèi)榉壳谐g(shù)5例，保乳術(shù)1例。5例IIb～I(xiàn)IIc期患者術(shù)前接受新輔助化療，化療藥物以蒽環(huán)類、紫杉醇類和鉑類為主，其中4例患者臨床療效達(dá)到部分緩解，1例疾病進(jìn)展。16例患者術(shù)后接受輔助化療，化療方案以TEC(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)和TP(多西他賽+順鉑)為主，術(shù)后化療的患者中有4例分別于7～36個(gè)月出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中2例患者分別于14、19個(gè)月死亡，術(shù)后未接受輔助化療的9例患者中1例于術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，并于術(shù)后4個(gè)月死亡，另有2例患者分別于術(shù)后8、11個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中1例于術(shù)后16個(gè)月死亡。截至隨訪時(shí)間，全組患者中位生存期16.5個(gè)月(4～56個(gè)月)，其中術(shù)后接受輔助化療的患者中位生存期為15.0個(gè)月(4～56個(gè)月)，術(shù)后未化療患者中位生存期為17.0個(gè)月(4～23個(gè)月)，術(shù)后化療和術(shù)后未化療患者的中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.0個(gè)月vs17.0個(gè)月，P=0.865)。7例患者術(shù)后化療完成后繼續(xù)輔助放療，接受放療的患者中無局部復(fù)發(fā)出現(xiàn)，未接受放療的18例患者中1例于術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)。另有1例 Her-2陽性患者化療結(jié)束后繼續(xù)赫賽汀靶向治療，截至隨訪時(shí)間，該患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

全組患者2年OS和2年 DFS分別為69.5%和72.7%(圖1、2)。1例梭形細(xì)胞癌患者于術(shù)后2個(gè)月發(fā)生局部復(fù)發(fā)，6例患者分別于7～36個(gè)月發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括1例混合性化生性癌、3例梭形細(xì)胞癌以及2例鱗狀細(xì)胞癌)，不同病理類型化生性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。截至隨訪時(shí)間，全組患者因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡5例，帶瘤生存2例。

圖1 26例化生性乳腺癌患者總生存曲線Figure 1. Overall Survival of 26 Patients with Metaplastic Breast Cancer

圖2 26例化生性乳腺癌患者無病生存曲線Figure 2. Disease Free Survival of 26 Patients with Metaplastic Breast Cancer

表2 不同病理亞型化生性乳腺癌的預(yù)后情況Table 2. Prognosis of Metaplastic Breast Cancer with Different Pathological Types

3 討 論

化生性乳腺癌通常好發(fā)于50歲以上婦女，近半數(shù)患者腫瘤直徑可超過5.0cm[3]。作為特殊類型乳腺癌，化生性乳腺癌的發(fā)生與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，常包含多種異質(zhì)性成分，如肉瘤樣成分、鱗癌、梭形細(xì)胞癌、間葉成分以及壞死組織等[4-5]。有研究表明，即使不同成分的化生性乳腺癌均表現(xiàn)為基底樣表型,但是在化生性乳腺癌中ER、PR和Her-2常常呈三陰性表達(dá)[6]，在本組患者中三陰性化生性乳腺癌患者占比高達(dá)88.5%(23/26)。與非特殊類型浸潤性乳腺癌相比，化生性乳腺癌患者早期出現(xiàn)血源性轉(zhuǎn)移比淋巴轉(zhuǎn)移更常見[7]。但本組19.2%(5/26)的患者存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅7.7%(2/26)的患者早期出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，這與國內(nèi)外大宗文獻(xiàn)所報(bào)道結(jié)論相悖，但Davis等[8-9]發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于純上皮性化生性乳腺癌中。在本組患者中，純上皮性化生性乳腺癌占比65.4%(17/26),因此在本組研究結(jié)果血運(yùn)轉(zhuǎn)移率低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，可能與研究樣本量少，純上皮性化生性癌與上皮/間質(zhì)化生性乳腺癌占比不均衡相關(guān)。

目前手術(shù)仍是化生性乳腺癌主要治療手段，本組由于樣本量較少，未根據(jù)手術(shù)方式進(jìn)行亞組生存分析，有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式不影響化生性乳腺癌患者OS和DFS，但由于患者初診時(shí)腫瘤體積較大，因此保乳率相對(duì)較低[10]。此外，Leyrer等[11]認(rèn)為術(shù)后輔助放療可能使化生性乳腺癌患者獲益，研究納入61例接受放療的化生性乳腺癌術(shù)后患者，中位放療總劑量為6 000cGy(范圍4 256～6 640cGy)，中位隨訪時(shí)間58個(gè)月，與未接受輔助放療的52例化生性乳腺癌患者相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未接受輔助放療的患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[RR: 3.100(1.130～9.880)，P=0.027]。也有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放療可以同時(shí)提高OS和DFS這一結(jié)果與患者所接受手術(shù)方式無明顯聯(lián)系，但對(duì)于腫瘤直徑≥5.0cm或伴有4個(gè)及以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，更建議行改良根治術(shù)合并術(shù)后放療[12-13]。

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，化生性乳腺癌治療原則與非特殊類型浸潤性乳腺癌一致，建議患者術(shù)后接受輔助化療。Cimino-Mathews等[14]納入45例化生性乳腺癌患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受輔助化療患者的OS高于未接受化療患者。Rakha等[15]也在研究中發(fā)現(xiàn)接受輔助化療患者的乳腺癌特異生存率相比未接受輔助化療的患者更高(HR:0.305,95%CI:0.143～0.650,P=0.002)。但目前化療對(duì)化生性乳腺癌治療效果尚不明確，并且在指南中提出病理亞型是化生性乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道化生性乳腺癌患者對(duì)全身化療反應(yīng)較差，且相比于非特殊類型浸潤性癌患者更容易產(chǎn)生耐藥性[16-17]。Adams等[18]報(bào)道了1例梭形細(xì)胞癌患者在術(shù)后接受阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療僅3次后即出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移。本組有16例患者術(shù)后接受輔助化療，化療方案以TEC和TP為主，接受化療患者與9例術(shù)后未接受化療患者中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.0個(gè)月vs17.0個(gè)月，P=0.865)。這一結(jié)果可能與化生性乳腺癌對(duì)常規(guī)化療藥物不敏感且不同病理亞型的預(yù)后情況尚不明確相關(guān)。但由于本組納入患者較少，隨訪時(shí)間較短，化療方案單一，且缺乏不同病理亞型的亞組分析，因此還需要進(jìn)一步累積樣本量、延長隨訪時(shí)間對(duì)化生性乳腺癌輔助化療進(jìn)行深入研究。

此外，新輔助化療在化生性乳腺癌的治療中也備受爭(zhēng)議。由于化生性乳腺癌初診時(shí)腫瘤體積較大，分期較晚，根據(jù)指南建議，臨床中晚期化生性乳腺癌患者常常接受新輔助化療。本組有5例患者術(shù)前行新輔助化療，化療藥物以蒽環(huán)類、紫杉醇類和鉑類為主，根據(jù)RECIST1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)臨床療效達(dá)病情部分緩解者4例，臨床進(jìn)展者1例。與我們的研究結(jié)果相似，國外有文獻(xiàn)報(bào)道鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物可以使化生性乳腺癌患者在新輔助化療中明顯獲益[19]。Alan等[20]也報(bào)道了1例鱗狀細(xì)胞癌患者在接受紫杉醇類聯(lián)合蒽環(huán)類藥物新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解。盡管部分案例報(bào)道化生性乳腺癌患者可于新輔助化療中短期獲益，但目前尚無明確證實(shí)有效的新輔助化療方案。并且有研究報(bào)道3例化生性乳腺癌患者(1例梭形細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞癌和1例伴軟骨分化化生性乳腺癌)接受TEC方案(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)新輔助化療后均未見腫瘤縮小[21]。在臨床中傳統(tǒng)的新輔助化療方案對(duì)化生性乳腺癌患者的治療效果仍不明確，還有待進(jìn)一步探究敏感有效的化療方案。

本組患者ER、 PR、 Her-2均表達(dá)陰性者占比高達(dá)88.5%(23/26)，與國內(nèi)外報(bào)道相似[22-23]，因此多數(shù)患者不適合內(nèi)分泌治療，但針對(duì)激素受體陽性患者，內(nèi)分泌治療是必不可少的。此外靶向治療有望成為化生性乳腺癌的有效治療方式。德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心發(fā)現(xiàn)PI3K/mTOR/Akt信號(hào)通路可能是治療化生性乳腺癌的潛在靶點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)接受替西羅莫司聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星、貝伐單抗治療治療的患者病情可達(dá)臨床穩(wěn)定至少6個(gè)月，臨床獲益率可達(dá)60.0%[24-25]。

腫瘤直徑較大、血運(yùn)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早、激素受體陽性表達(dá)率低等特點(diǎn)共同決定了化生性乳腺癌的不良預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)化生性乳腺癌患者生存率甚至低于同期三陰性乳腺癌患者[26]。由于本組研究以單中心病例進(jìn)行回顧性研究，研究樣本量少，隨訪時(shí)間短，僅僅分析研究患者的2年DFS和OS分別為72.7%和69.5%，并且得出不同病理亞型化生性乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及死亡率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Takala等[27]研究報(bào)道梭形細(xì)胞癌與鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相比其他亞型化生性乳腺癌更高有所不同，因此我們還需要積累研究樣本、延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步了解化生性乳腺癌預(yù)后情況。

總之，化生性乳腺癌是一類侵襲性高、預(yù)后較差的特殊類型乳腺癌，目前治療以手術(shù)為主，輔助放療可能使患者獲益，但化療療效尚存爭(zhēng)議，中晚期患者可接受新輔助化療，但需密切隨訪腫瘤進(jìn)展，對(duì)于新輔助化療不敏感的可手術(shù)患者，還應(yīng)盡早手術(shù)治療。

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