龔逸靈，郭明，林欣茹，戈偉強(qiáng)，張建英

201114 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 放療科(龔逸靈、郭明、林欣茹)；200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 放療科(戈偉強(qiáng))；200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放療科(張建英)

鼻咽癌是中國南方以及東南亞地區(qū)的一種常見頭頸部惡性腫瘤，因解剖位置、病理分化程度及生物學(xué)行為特殊，通過手術(shù)手段根治困難。但其病理類型多為低分化鱗癌，對放射治療較為敏感，故放射治療為鼻咽癌的主要治療手段。鼻咽癌腫瘤靶區(qū)大且不規(guī)則，易向周圍組織浸潤，腦干與上段頸脊髓等重要器官也易受到射線的影響，導(dǎo)致放射性損傷[1-5]。隨著調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，鼻咽癌的局控率和生存率有了明顯提升，但鼻咽癌放射性損傷的發(fā)生率隨患者生存期延長而上升，并且還隨著照射劑量的增加而增加。在IMRT時代，鼻咽癌的局部復(fù)發(fā)率為10%～15%，除邊緣清晰的小病灶復(fù)發(fā)可行手術(shù)切除，再程的調(diào)強(qiáng)放療仍然是復(fù)發(fā)鼻咽癌的主要治療手段，而危及器官的劑量限制與保護(hù)也顯得格外重要[6-7]。脊髓為放射敏感組織，上頸段脊髓與靶區(qū)相鄰較近，放射性損傷一旦出現(xiàn)，治療方法有限且預(yù)后較差，研究表明放射性脊髓損傷與劑量相關(guān)，脊髓劑量增加，損傷的風(fēng)險會增大[8-9]。本文研究在保證靶區(qū)劑量及不影響其它正常組織耐受劑量的同時，通過限制脊髓最大劑量不高于5 850cGy的一半，進(jìn)一步降低脊髓最大劑量，為復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療留有更多的脊髓余量，降低放射性損傷的發(fā)生概率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年至2018年在本院首次放療的鼻咽癌患者100例，低分化鱗癌占13%、未分化非角化性癌占67%、其它病理類型占20%。采用2010年第七版頭頸部腫瘤分期美國癌癥聯(lián)合會標(biāo)準(zhǔn)分期，其中T1期25例，T2期25例，T3期25例，T4期25例。

1.2 定位及處方

調(diào)強(qiáng)放療患者采用仰臥位，利用熱可塑面膜固定頭頸肩部。由美國GE公司HiSpeed型CT模擬定位機(jī)進(jìn)行CT掃描，并傳輸至荷蘭飛利浦公司Pinnacle 9.8治療計劃系統(tǒng)。所有病例均按照《2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識》的建議下勾畫大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV;包括GTVnx和GTVnd)、臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)、計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)以及正常組織，并在原有脊髓的勾畫基礎(chǔ)上，將脊髓按頸椎進(jìn)行分段勾畫，分別命名為SPC1(第一頸椎脊髓)、SPC2(第二頸椎脊髓)、SPC3(第三頸椎脊髓)、SPC4(第四頸椎直至照射野結(jié)束層面的脊髓段)、SPC_all(第一頸椎直至照射野結(jié)束層面的脊髓段)。參考《2010鼻咽癌IMRT靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識》，結(jié)合臨床需求給予放療處方：GTV1劑量在6 600cGy～7 100cGy(212～225cGy/次，5次/周)，GTV2劑量6 300cGy～7 000cGy(190～220cGy/次，5次/周)，CTV1(原發(fā)灶附近CTV)劑量5 700～6 200cGy(190～200cGy/次，5次/周)，CTV2(上頸CTV)5 400～5 580cGy(180cGy/次，5次/周)[10-11]。

1.3 計劃設(shè)計

采用美國瓦瑞安Trilogy型120葉多葉準(zhǔn)直器(multi-leaf collimator,MLC)直線加速器6MV射線治療，設(shè)置共面9野等夾角布野，機(jī)架角度分別為200°、240°、280°、320°、0°、40°、80°、120°、160°，MLC運(yùn)動方式為step and shot，采用直接子野優(yōu)化方式進(jìn)行計劃優(yōu)化。

分區(qū)限制劑量保護(hù)脊髓的方法：參考《IMRT計劃優(yōu)化參數(shù)中聽覺器官分區(qū)限制劑量研究》，為了盡量降低脊髓劑量，將脊髓分區(qū)并加以劑量限制。脊髓外擴(kuò)5mm生成計劃脊髓，再用計劃脊髓分別減去PTV外放7mm和10mm的區(qū)域，分別命名為PSP 2500和PSP 1500，并給予優(yōu)化條件PSP 2500小于2 500cGy，PSP 1500小于1 500cGy,在靶區(qū)劑量與危及器官劑量達(dá)到臨床要求之后，我們另外將脊髓與2 500cGy的等劑量曲線相交的部分選取出來，定義為sp 2500，給予優(yōu)化條件，sp 2500小于2 500cGy，再次進(jìn)行優(yōu)化。

1.4 計劃評估

參照《2010鼻咽癌IMRT靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識》結(jié)合臨床，醫(yī)生對調(diào)強(qiáng)計劃的劑量分布和劑量體積直方圖評估靶區(qū)劑量和各危機(jī)器官受照劑量，要求大體腫瘤計劃靶區(qū)(plan gross tumor volume,PGTV)、臨床計劃靶區(qū)(planning clinical target volume,PCTV)<95%處方劑量的體積小于1%，且≥110%處方劑量的體積小于10%[10]。調(diào)強(qiáng)射野范圍內(nèi)脊髓段層面所包含的危及器官主要關(guān)注下頜骨最大劑量、腮腺平均劑量、口腔平均劑量和喉平均劑量。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0對各頸椎段脊髓最大劑量進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和樣本檢驗，P<0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01時認(rèn)為差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1 100例患者各頸椎脊髓最大劑量均值

SPC1、SPC2、SPC3、SPC4及SP_all的最大劑量均值分別為(2 522±361.9)cGy、(2 242±365.4)cGy、(2 009±274.6)cGy、(1 895±223.8)cGy、(2 532±358.7)cGy；中位值分別為2 447cGy、2 152cGy、1 927cGy、1 832cGy、2 447cGy；均值的95%置信區(qū)間上限分別為2 597cGy、2 313cGy、2 064cGy、1 937cGy、2 605cGy。參考香港尤德夫人東方醫(yī)院，脊髓保護(hù)采用終身累計劑量限制，本研究的各頸椎脊髓最大劑量均值、中位值、95%可信區(qū)間上限均未達(dá)到脊髓終身累計劑量限制的一半。與SPC1和SPC2比較，SPC3和SPC4脊髓最大劑量均值標(biāo)準(zhǔn)差較小，離散程度較小(表1)。

表1 100例患者各頸椎脊髓最大劑量均值Table 1. Mean Maximum Dose Applied to Cervical Spinal Cords of 100 Patients

2.2 各頸椎脊髓最大劑量比較

相鄰頸椎脊髓最大劑量差異分別為280.4cGy、232.7 cGy和114.1 cGy；差異百分比分別為11.1%、10.4%和5.7%；P值均小于0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。由第一頸椎起，各頸椎脊髓最大劑量依次遞減。

表2 各頸椎脊髓最大劑量比較Table 2. Maximum Dose Applied to Each Cervical Spinal Cord

2.3 100例患者的上頸段脊髓最大劑量按T分期分析

參考香港尤德夫人東方醫(yī)院，脊髓保護(hù)采用終身累計劑量限制，本研究的各T分期鼻咽癌的第一頸椎脊髓最大劑量均值、均值的95%置信區(qū)間上限均未達(dá)到脊髓終身累計劑量限制的一半(表3)。

表3 不同T分期的上頸段脊髓最大劑量的均值比較及脊髓終身累計劑量限制余量Table 3. Mean Maximum Dose Applied to the Cervical Upper Spinal Cord in Different T Stages and Remain Lifetime Cumulative Dose of the Spinal Cord

2.4 100例患者脊髓層面的危及器官劑量

其中腮腺的平均劑量均值為(3042.5±583.6)cGy，喉平均劑量均值為(2 960.9±532.8)cGy，口腔平均劑量均值為(2 986.5±297)cGy(表4)。

表4 100例患者危及器官受照情況Table 4. Exposure of 100 Patients’ Organ at Risk

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，上頸段脊髓各分期95%置信區(qū)間上限分別為2 473cGy、2 606cGy、2 624cGy和2 956cGy；參考《復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識》中限制最為嚴(yán)格的香港尤德夫人醫(yī)院給出脊髓終身最大耐受劑量5 850cGy，相應(yīng)的終身累計劑量余量分別為3 377cGy、3 244cGy、3 226cGy、2 894cGy?！稄?fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識》指出復(fù)發(fā)鼻咽癌中50%～72%為野內(nèi)復(fù)發(fā)，邊緣復(fù)發(fā)和野外復(fù)發(fā)較少；文獻(xiàn)報道鼻咽癌再程放療劑量為60～70Gy與大于70Gy的局部區(qū)域控制率無明顯差別[12-17]。基于上述兩點，當(dāng)再程放療靶區(qū)范圍和處方劑量不大于首程放療時，采用本研究的方法設(shè)計的鼻咽癌首程放療調(diào)強(qiáng)計劃和再程放療調(diào)強(qiáng)計劃的脊髓總劑量可以低于脊髓終身限制劑量5 850cGy，從而降低脊髓放射損傷發(fā)生率，有效保護(hù)脊髓。并且在再程放療時，根據(jù)首程放療脊髓劑量的余量，可根據(jù)臨床需求適當(dāng)提高腫瘤靶區(qū)劑量。在復(fù)發(fā)鼻咽癌放療中，采用本研究方法可以有效保護(hù)脊髓。

本研究中，SPC1、SPC2、SPC3、SPC4及SPC_all、的最大劑量均值分別為(2 522±361.9)cGy、(2 242±365.4)cGy、(2 009±274.6)cGy、(1 895±223.8)cGy、(2 532±358.7)cGy。根據(jù)《2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識》，當(dāng)分割劑量為2Gy時，脊髓照射的總劑量為50Gy、60Gy和69Gy時，脊髓病的發(fā)生率分別為0.2%、6.0%和50.0%[7]，脊髓受照射的總劑量越高，放射性腦脊髓病的發(fā)生率越高[18-21]。本研究中，鼻咽癌首程放療脊髓最大劑量均值低于相關(guān)的文獻(xiàn)報道脊髓最大劑量3 432～4 526cGy[22-29]，有效地降低了脊髓受照劑量，減少放射性脊髓病的發(fā)病率。

本研究根據(jù)脊髓與靶區(qū)的距離遠(yuǎn)近，分成不同脊髓區(qū)域，并分別給予劑量限制，符合劑量學(xué)特性，從而使治療計劃系統(tǒng)優(yōu)化有效達(dá)到目標(biāo)參數(shù)要求，有效地控制各段脊髓最大劑量，頸段脊髓從上往下各脊髓段的脊髓最大劑量的均值、中位值以及均值的95%置信區(qū)間的上限是遞減的。并且在本研究收集的100例病例中，88%的病例脊髓最大劑量均值落在了第一脊髓段，12%病例的脊髓最大劑量均值落在第二脊髓段，因此我們著重關(guān)注緊鄰原發(fā)灶的第一和第二頸椎段內(nèi)的脊髓受照劑量。

按T分期研究，從T1到T4分期，上頸段脊髓最大劑量均值、中位值和均值的95%置信區(qū)間上限依次遞增，T1、T2、T3期脊髓的余量較首次放療的脊髓劑量多，均大于脊髓終身累計劑量5 850cGy的一半；T4分期內(nèi)有一例脊髓靠近靶區(qū)，因此脊髓的余量略低于脊髓終身累計劑量的一半。T1、T2、T3分期間第一頸椎脊髓最大劑量均值差異不大，且不具有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與本研究采用的分區(qū)限制劑量保護(hù)脊髓的方法，并未根據(jù)脊髓與腫瘤靶區(qū)(GTVnx和GTVnd)及CTV與PTV的位置關(guān)系和處方劑量進(jìn)行量化研究，也未能建立各T分期影響脊髓最大劑量的特征因素及相應(yīng)脊髓劑量關(guān)聯(lián)，所以不能體現(xiàn)出各T分期脊髓劑量的差異，有待后續(xù)繼續(xù)研究。同時由于GTVnd(頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))病灶位置、臨床因素等原因，不確定因素較多，故本文并未對N分期差異保護(hù)脊髓進(jìn)行研究分析，也有待后續(xù)研究。

鼻咽癌的放療可選技術(shù)有調(diào)強(qiáng)放射治療、容積調(diào)強(qiáng)放療和螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療系統(tǒng)等。在滿足靶區(qū)劑量的同時，給予不同的優(yōu)化條件會得到不同的結(jié)果。從相關(guān)的文獻(xiàn)報道，可知在直線加速器上IMRT和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計劃中脊髓最大劑量大致為3 432～4 526cGy[22-29]，本文采用IMRT技術(shù)，較文獻(xiàn)報道的脊髓劑量更低。同時文獻(xiàn)報道螺旋斷層放療計劃中的脊髓最大劑量均值大致為2 868.9～3 716.0cGy[30-33]，本研究脊髓最大劑量為(2 532±358.7)cGy，已與報道中螺旋斷層放療計劃的接近，改進(jìn)空間可能有限，待后續(xù)進(jìn)一步研究。

本研究中，脊髓所在層面的腮腺平均劑量的均值為(3 042.5±583.6)cGy、喉平均劑量均值為(2 960.9±532.8)cGy、口腔平均劑量均值為(2 986.5±297)cGy，與相關(guān)文獻(xiàn)報道的腮腺平均劑量為2 608～3 401cGy、喉平均劑量為2 665～3 985cGy、口腔平均劑量為2 654～4 170cGy[25-26,29-30,34]，劑量相似。

綜上所述，鼻咽癌治療以放療為主要治療手段，首次放療或再程放療中，因射線照射引起的放射性脊髓病，使患者的生活質(zhì)量受到影響。通過脊髓分區(qū)限制劑量的方法，在保證靶區(qū)劑量的前提下，在首次放療和再程放療中將脊髓的最大劑量限制的足夠低，同時不會增加脊髓層面其他危及器官的劑量，降低了放射性脊髓病的發(fā)生率，使患者接受治療之后的生活質(zhì)量得到改善。

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