林建芳，黃傳錢，倪曉曉，武文娟，鄭方靜，賴紅華

352100 福建 寧德, 福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院 放療科

肺癌是世界第一大癌，雖然近年來分子靶向、血管靶向及免疫靶向等多種新型治療手段使晚期肺癌患者的預(yù)后得到了明顯的改善，生活質(zhì)量也得到顯著提高，多數(shù)患者在治療之初都更愿意接受這些新型治療手段，而使傳統(tǒng)三大治療手段之一的化療地位受到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，但這些新型治療手段并非萬能，也有耐藥及花費(fèi)大等缺點，為最大限度延長晚期肺癌患者的生存時間，終將于病程的或早或晚使用到化療，故傳統(tǒng)的化療手段不能丟棄。鉑類是傳統(tǒng)的肺癌重要有效化療藥物之一，尤其是順鉑與卡鉑，已經(jīng)經(jīng)受了幾十年的實踐考驗，鉑類與近20年來相繼問世的第三代化療藥物，包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇類及培美曲塞等組成的兩藥方案是晚期肺癌化療最經(jīng)典的一線方案，而這兩類鉑類在這些經(jīng)典方案中的應(yīng)用孰優(yōu)孰劣，臨床上應(yīng)該如何抉擇，至今仍有一定的爭論。為了進(jìn)一步明確順鉑和卡鉑在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中療效和安全性方面是否存在差異，本人收集了2013年至今發(fā)表的所有關(guān)于順鉑和卡鉑聯(lián)合第三代化療藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的隨機(jī)對照研究中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行Meta分析，并與de Castria等人已發(fā)表的類似研究數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，更新結(jié)論，結(jié)果如下:

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)檢索平臺Pubmed、Ovid、Central、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、全國圖書館參考咨詢聯(lián)盟、百度學(xué)術(shù)等檢索2013年4月至2019年4月國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于卡鉑和順鉑聯(lián)合第三代化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照研究，先以“cisplatin/cisplatinum/DDP” “carboplatin/paraplatin/CBP” “l(fā)ung cancer/lung tumor/lung carcinoma”為檢索詞檢索英文期刊及論文，以“順鉑/DDP”“卡鉑/CBP”“肺癌”檢索中文期刊及論文，然后通過閱讀標(biāo)題、摘要人工進(jìn)行二次檢索，最后再人工通過閱讀全文排除重復(fù)文獻(xiàn)，篩選合格文獻(xiàn)納入本研究。

1.2 納入研究的篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：經(jīng)組織病理學(xué)確診的局部晚期及轉(zhuǎn)移性晚期(III～I(xiàn)V期)非小細(xì)胞肺癌患者；②干預(yù)措施：包含卡鉑和順鉑聯(lián)合第三代化療藥物的治療，要求除卡鉑和順鉑外，兩組化療方案中的另外一種化療藥物必須一致；③研究設(shè)計類型：隨機(jī)對照研究，無論是否采用盲法；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括客觀緩解率[采用世界衛(wèi)生組織療效評價標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)]、中位生存期、1年生存率、生存分析數(shù)據(jù)等其中的一項或幾項；次要結(jié)局指標(biāo)為安全性指標(biāo)，包括化療各種相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度[采用美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)或世界衛(wèi)生組織毒性分級標(biāo)準(zhǔn)]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為小細(xì)胞肺癌或早期非小細(xì)胞肺癌(I～I(xiàn)I期)或其它癌種的研究；②干預(yù)措施不包括順鉑和卡鉑，或者除順鉑和卡鉑外化療方案中包含的另外一種化療藥物在兩組間不一致或非第三代化療藥物；③回顧性研究等非隨機(jī)對照研究；④結(jié)局指標(biāo)不合格的研究。符合以上任意一條予以排除。

1.3 納入研究的質(zhì)量評價

所有納入的研究采用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評價，此量表包括三個方面內(nèi)容：①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：通過計算機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生的隨機(jī)序列(2分)；試驗僅提到隨機(jī)分配，未交代具體隨機(jī)方法(1分)；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(0分)；②雙盲法：描述了雙盲實施的具體且恰當(dāng)?shù)姆椒?2分)；試驗僅提及采用雙盲，未交代具體方法(1分)；雙盲方法不恰當(dāng)(0分)；③退出與失訪：詳細(xì)描述了退出與失防的病例數(shù)及退出理由(1分)；未提及退出與失防(0分)。

1.4 資料提取

由6位研究者分兩組獨立進(jìn)行檢索及篩選研究，然后交互核對篩選結(jié)果，對意見不一致的研究經(jīng)過討論后決定是否納入。最終納入的研究由6位研究者合作共同提取資料，包括：①一般資料，包括題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源等；②研究基本特征，包括樣本量、性別比例、分期情況及組織學(xué)分類情況等；③主要結(jié)局指標(biāo)，包括客觀緩解率、中位生存期、1年生存率、生存分析數(shù)據(jù)等；次要結(jié)局指標(biāo)，即化療各種相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況；④研究質(zhì)量評價得分。

1.5 統(tǒng)計處理

本研究客觀緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率分析采用相對危險度(relative risk, RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)統(tǒng)計量，生存分析采用風(fēng)險比(hazard ratio, HR)及其95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計量，對于原始文獻(xiàn)未提供HR和95%CI者通過生存曲線或P值、發(fā)生事件數(shù)等來計算HR及其95%CI[1-2]。采用Q統(tǒng)計量的I2檢驗來分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但不論異質(zhì)性如何，均采用隨機(jī)效應(yīng)模式合并數(shù)據(jù)。并采用漏斗圖及Egger法對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測。統(tǒng)計主要應(yīng)用Revman 5.3軟件，部分輔助使用Stata 15軟件完成。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)共968篇，閱讀標(biāo)題、摘要，初步排除重復(fù)及不符合要求的文獻(xiàn)913篇，進(jìn)一步閱讀全文排除文獻(xiàn)42篇，最終納入分析文獻(xiàn)13篇，共2 527例患者，其中卡鉑組1 033例，順鉑組1 494例。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果

入選13項研究的基本特征及Jadad量表評分情況見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1. General Characteristics of Included Trails

FirstauthorandpublishedyearNumberofcasesInterventionDosageAge(year)Stage(%)Male(%)Squamous(%)JadadMaoLP2013[8]40PEM-CBP300mg/m268.5(60.0-75.0)60.0042.5040PEM-DDP100mg/m252.5045.002LiPY2017[9]40NVB-CBP80mg/m240NVB-DDP80mg/m257.0±4.0(43.0-75.0)68.7593.7560.001ZhaoLD2015[10]122PTX-CBPAUC5122PTX-DDP75mg/m242.0-76.0-63.93-3LiuJ2015[11]50PTX-CBP300mg/m250PTX-DDP25mg/m259.4±5.9(47.0-72.0)56.0053.0041.001SchuetteWHW2013[12]65PEM-CBPAUC663.089.2370.7723.8165PEM-DDP75mg/m264.093.8564.6220.002ZhangM2014[13]57PTX-CBP300mg/m252.7±5.8(38.0-67.0)-56.1450.8857PTX-DDP25mg/m253.5±4.9(36.0-68.0)-61.4057.891SaadAS,etal2017[14]30GEM-CBPAUC5-100.00-100.0030GEM-DDP80mg/m2-100.00-`100.002FerryD,etal2017[15]453GEM-CBPAUC663.0(29.0-83.0)31.7959.1634.44910GEM-DDP80mg/m250mg/m263.0(30.0-82.0)31.9863.4133.083

NVB: Navelbine; CBP: Carboplatin; DDP: Cisplatin; GEM: Gemcitabine; PEM: Pemetrexeddisodium; PTX: Paclitaxel.

2.3 客觀緩解率

客觀緩解包括完全緩解(complete response,CR)及部分緩解(partial response,PR)，納入的13項研究均提供了客觀緩解病例數(shù)，卡鉑組1 033例患者中出現(xiàn)395例CR或PR，客觀緩解率為38.24%，順鉑組1 494例患者中出現(xiàn)485例CR或PR，客觀緩解率為32.46%。Meta分析結(jié)果顯示，在客觀緩解率方面，卡鉑組與順鉑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究無明顯異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。合并結(jié)果、漏斗圖及Egger檢驗結(jié)果見圖1～3。

圖1 客觀緩解率比較結(jié)果Figure 1. Objective Response Rates in Different Studies

圖2 客觀緩解率漏斗圖 Figure 2. Funnel Plot of Objective Response Rate

圖3 客觀緩解率Egger檢驗結(jié)果 Figure 3. Objective Response Rate in Egger’s TestNumber of studies=13; Root MSE=1.26; P=0.495

2.4 生存分析

納入研究中僅有4項提供了較為完整的生存資料，經(jīng)合并分析后顯示，卡鉑組在治療隨訪期間較順鉑組有更低的死亡風(fēng)險，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.87, 95%CI=0.78～0.98,P=0.020)，研究無明顯異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。合并結(jié)果、漏斗圖及Egger檢驗結(jié)果見圖4～6。

圖4 生存分析結(jié)果Figure 4. Result of Survival Analysis

圖5 生存分析漏斗圖
Figure5.FunnelPlotofSurvivalAnalysis

圖6 生存分析Egger檢驗結(jié)果 Figure 6. Result of of Survival Analysis in Egger’s TestNumber of studies=4; Root MSE=0.61; P=0.326

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的13項研究均提供了與治療相關(guān)的多種不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，經(jīng)合并分析提示在I～I(xiàn)I度白細(xì)胞下降(RR=1.03, 95%CI=0.85～1.25,P=0.74)、III～I(xiàn)V度白細(xì)胞下降(RR=1.09, 95%CI=0.86～1.37,P=0.48)、I～I(xiàn)I度血小板下降(RR=1.19, 95%CI=0.62～2.28,P=0.59)、III～I(xiàn)V度血小板下降(RR=2.26, 95%CI=0.72～7.10,P=0.16)、血紅蛋白下降(RR=1.17, 95%CI=0.72～1.92,P=0.52)、惡心嘔吐(RR=0.78, 95%CI=0.57～1.07,P=0.12)、肝毒性(RR=1.12, 95%CI=0.72～1.75,P=0.61)、腎毒性(RR=0.67, 95%CI=0.32～1.42,P=0.30)、脫發(fā)(RR=0.95, 95%CI=0.79～1.13,P=0.54)、周圍神經(jīng)毒性(RR=1.01, 95%CI=0.58～1.75,P=0.98)及總的不良事件發(fā)生率(RR=0.98, 95%CI=0.84～1.14,P=0.82)方面，卡鉑組和順鉑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅在耳毒性方面，順鉑組要高于卡鉑組，卡鉑組發(fā)生率為2.68%，順鉑組發(fā)生率為13.67%，RR為0.19，95%CI為0.11～0.33，P<0.001。

2.6 Meta更新結(jié)果

de Castria等于2013年發(fā)表了一篇類似文章[16]，檢索了各數(shù)據(jù)庫從最早資料開始至2013年3月的相關(guān)研究，入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等均與本研究類似，為最新發(fā)表的相關(guān)Meta分析，因此將其結(jié)果與本研究結(jié)果進(jìn)行再合并分析，更新關(guān)于卡鉑對比順鉑聯(lián)合第三代化療藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的Meta分析結(jié)果。

2.6.1 合并客觀緩解率 合并分析結(jié)果顯示卡鉑組客觀緩解率為30.42%，順鉑組客觀緩解率為30.62%，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，研究無明顯異質(zhì)性及發(fā)表偏倚。合并結(jié)果、漏斗圖及Egger檢驗結(jié)果見圖7～10。

圖7 總客觀有緩解率比較結(jié)果Figure 7. Total Objective Response Rates in Different Studies

圖8 總客觀有緩解率漏斗圖 Figure 8. Funnel Plot of Total Objective Response Rate

圖9 總客觀緩解率Egger檢驗結(jié)果Figure 9. Result of Total Objective Response Rate in Egger’s TestNumber of studies=23; Root MSE=1.25; P=0.716

2.6.2 合并生存分析 合并結(jié)果提示卡鉑組在治療隨訪期間較順鉑組有更低的死亡風(fēng)險，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.88, 95%CI=0.79～0.98,P=0.020)，研究無明顯異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。合并結(jié)果、漏斗圖及Egger檢驗結(jié)果見圖10～12。

2.6.3 合并不良反應(yīng)發(fā)生情況 合并結(jié)果顯示在惡心、嘔吐及腎功能損害、耳毒性方面卡鉑組發(fā)生率低于順鉑組，卡鉑組發(fā)生率分別為44.40%、9.28%、2.77%，順鉑組發(fā)生率分別為54.33%、21.99%、11.39%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RR分別為0.72、0.43、0.28，95%CI分別為0.59～0.90、0.32～0.56、0.12～0.67，P<0.050，而卡鉑組Ⅲ～Ⅳ度血小板下降發(fā)生率(13.93%)高于順鉑組(6.47%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.17, 95%CI=1.24～3.80,P=0.007)，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率(30.68%)亦趨向高于順鉑組(26.27%)，差異接近有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.16, 95%CI=0.99～1.34,P=0.060)。而在I～I(xiàn)I度白細(xì)胞下降(RR=0.97, 95%CI=0.88～1.07,P=0.53)、I～I(xiàn)I度血小板下降(RR=1.44, 95%CI=0.80～2.60,P=0.23)及肝毒性(RR=1.21, 95%CI=0.87～1.69,P=0.27)、周圍神經(jīng)毒性(RR=0.89, 95%CI=0.64～1.24,P=0.50)、脫發(fā)(RR=0.92, 95%CI=0.78～1.08,P=0.30)等其他不良反應(yīng)方面二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖10 總生存分析結(jié)果Figure 10. Result of Total Survival

圖11 總生存分析漏斗圖
Figure11.FunnelPlotofTotalSurvival

圖12 總生存分析Egger檢驗結(jié)果 Figure 12. Result of Total Objective Response Rate in Egger’s TestNumber of studies=12; Root MSE=0.34; P=0.094

3 討 論

順鉑和卡鉑是經(jīng)典的兩種鉑類藥物，二者分子式中雖都含有鉑，具有鉑類藥物的共性，但化學(xué)結(jié)構(gòu)式及分子量不同，理化性質(zhì)及藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)存在差別，這就決定了二者在臨床療效及安全性方面可能存在不同[17]，在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中如何抉擇是使用順鉑還是卡鉑，仍存在爭議。Tiseo等[18]在2007年發(fā)表了一篇關(guān)于順鉑和卡鉑在非小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用的綜述，指出多項前瞻性隨機(jī)對照研究的Meta分析提示順鉑在客觀緩解率、中位生存期及1年生存率方面均優(yōu)于卡鉑。同年，Ardizzoni等[19]及2010年谷俊東等[20]發(fā)表的Meta分析亦提示順鉑在客觀緩解率方面優(yōu)于卡鉑，尤其是在非鱗非小細(xì)胞肺癌中，且卡鉑的死亡率高于順鉑。而2013年de Castria等[16]發(fā)表的Meta分析卻指出，順鉑與卡鉑在總生存期及1年生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在客觀緩解率方面順鉑優(yōu)于卡鉑。此后，仍有多項小樣本隨機(jī)對照試驗研究了相關(guān)問題，但未取得一致結(jié)果。通過本研究發(fā)現(xiàn)：

①客觀緩解率：近6年研究數(shù)據(jù)分析顯示卡鉑組為38.24%，順鉑組為32.46%。與de Castria等人的研究數(shù)據(jù)合并分析后顯示卡鉑組為30.42%，順鉑組為30.62%，二者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，所有納入的研究無明顯異質(zhì)性(I2<50%)和發(fā)表偏倚(Egger檢驗P>0.050)，提示在客觀緩解率方面卡鉑組較順鉑組未顯示出明顯優(yōu)勢的結(jié)論較為可靠。②生存預(yù)后：近6年研究數(shù)據(jù)分析及與de Castria等人研究數(shù)據(jù)合并分析結(jié)果均顯示，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者卡鉑聯(lián)合第三代藥物方案較順鉑聯(lián)合第三代藥物方案有更好的生存優(yōu)勢，HR分別為0.87和0.88，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。順鉑組有更高的死亡風(fēng)險，這點與既往幾項相關(guān)Meta分析結(jié)論不太一致[19-21]，原因可能為多數(shù)晚期肺癌患者營養(yǎng)狀態(tài)均欠佳，而順鉑胃腸道反應(yīng)較多較重，加重病人營養(yǎng)缺乏狀況，使其主觀體驗很差，思想負(fù)擔(dān)重，甚至使病人對生存失去希望乃至絕望，從而導(dǎo)致更快及更高的死亡風(fēng)險。另外，既往幾項Meta分析入選的研究數(shù)均偏少，樣本量少于本研究的總樣本量，可能會導(dǎo)致結(jié)論不一致。③不良反應(yīng)：近6年研究數(shù)據(jù)僅發(fā)現(xiàn)卡鉑組在耳毒性方面要小于順鉑組，而在血液學(xué)毒性及胃腸道毒性等其它不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與大多數(shù)相關(guān)研究報道結(jié)論不一致，考慮可能是由于進(jìn)入各不良反應(yīng)發(fā)生率分析的研究數(shù)量較少、樣本量不足所致。為此本人又進(jìn)一步整理了de Castria等人發(fā)表的Meta分析入選的研究中不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，與本研究入選數(shù)據(jù)進(jìn)行再合并分析，結(jié)果顯示順鉑組在惡心、嘔吐及腎功能損害、耳毒性方面的毒性要大于卡鉑組(P<0.050)，而在Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性方面卡鉑組要大于順鉑組(P<0.050)，結(jié)論與多數(shù)研究一致。

本團(tuán)隊納入的13項研究僅有2項為高質(zhì)量研究，其余11項研究質(zhì)量評分均偏低，可能影響結(jié)論的可靠性，而de Castria等人的分析入選的研究質(zhì)量中等，二者的合并分析在一定程度上提高了結(jié)論的可靠性，且納入的所有研究在客觀緩解率及生存分析中均不存在明顯異質(zhì)性及發(fā)表偏倚。綜上，本研究結(jié)論應(yīng)較為可靠，提醒我們在臨床應(yīng)用中，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，尤其是一般狀況欠佳或年老體弱者，應(yīng)用卡鉑聯(lián)合第三代藥物方案較順鉑聯(lián)合第三代藥物雖無客觀緩解率方面的優(yōu)勢，但可能會延長總生存期。不過需注意的一點是，首先必須要保證患者的骨髓造血功能尚可，因為卡鉑有較強(qiáng)的血液學(xué)毒性。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

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