趙瑞娜，張 波，姜玉新

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100730

Von-Hippel-Lindau(VHL)綜合征又稱家族性視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤病，為一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是由VHL基因的突變引起的多系統(tǒng)腫瘤綜合征。VHL綜合征相關的腫瘤包括視網(wǎng)膜血管母細胞瘤、神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、腎腫瘤、嗜鉻細胞瘤、內淋巴囊腫瘤以及腎、胰腺、附睪的囊腫等[1]。超聲作為常用的腹部影像學檢查方法，對腹部臟器腫瘤或囊腫的檢出具有重要的作用。目前關于腹部超聲對VHL綜合征診斷的研究較少，且多數(shù)研究為個例報道[2-7]。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院35例VHL綜合征患者的臨床特征，探討了腹部超聲診斷VHL綜合征的作用。

資料和方法

資料來源1994年1月至2017年12月在北京協(xié)和醫(yī)院診斷為VHL綜合征的患者35例，其中，男18例(51.4%)，女17例(48.6%)，平均首診年齡(28.1±12.4)歲(8～58歲)；22例(62.9%)有相關腫瘤家族史，2例(5.7%)有其他腫瘤家族史，2例(5.7%)有單純高血壓家族史，9例(25.7%)無腫瘤及高血壓家族史。17例(48.6%)進行了VHL基因檢測且結果為陽性，18例(51.4%)未進行基因檢測。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。

方法收集35例VHL綜合征患者的臨床資料，包括癥狀、體征、家族史、首診年齡、受累臟器、影像學檢查方法、手術原因及手術次數(shù)等。首診年齡定義為患者首個相關腫瘤診斷的年齡。VHL綜合征的臨床診斷標準：(1)有VHL病家族史：有疾病譜中任何1種腫瘤即可診斷；(2)無家族史：有≥2個視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤或1個血管母細胞瘤合并1處內臟腫瘤(除外腎囊腫和附睪囊腫)[8]。

結 果

受累臟器及手術情況35例患者中，14例(40.0%)首發(fā)腫瘤為嗜鉻細胞瘤，13例(37.1%)為神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤，3例(8.6%)為腎癌，1例(2.9%)為胰腺占位，1例(2.9%)為視網(wǎng)膜血管母細胞瘤，1例(2.9%)為嗜鉻細胞瘤和胰腺占位，1例(2.9%)為視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤，1例(2.9%)為嗜鉻細胞瘤、腎癌和胰腺占位。神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤(21例)、嗜鉻細胞瘤(19例)、腎癌(17例)及胰腺占位(15例)為常見的腫瘤(表1)。

35例患者中，1例(2.9%)進行5次手術，4例(11.4%)進行4次手術，5例(14.3%)進行3次手術，10例(28.6%)進行2次手術，12例(34.3%)進行1次手術，3例(8.6%)因手術風險高未進行手術。35例患者共進行手術68次，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤手術22次(32.4%)，嗜鉻細胞瘤手術20次(29.4%)，腎腫物或腎部分切除8次(11.8%)，腎癌根治術2次(2.9%)，腎上腺腫物和腎腫物切除術3次(4.4%)，視網(wǎng)膜血管瘤及并發(fā)癥手術6次(8.8%)，腎癌轉移灶切除術4次(5.9%)，胰腺腫物切除術3次(4.4%)。VHL綜合征患者的主要手術原因為神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤(22例次)、嗜鉻細胞瘤(23例次)及腎癌(13例次)。13例腎癌患者中，11例采取腎臟部分切除術或腎臟腫物切除術，2例采取腎癌根治術。

表1 VHL綜合征患者各腫瘤(囊腫)發(fā)生情況[n(%)]Table 1 Tumors found in patients with Von-Hippel-Lindau syndrome [n(%)]

VHL綜合征患者腹部病變的發(fā)現(xiàn)35例患者中，33例腹部臟器受累(圖1)，20例(60.6%，20/33)首次被腹部超聲發(fā)現(xiàn)，其中6例為健康體檢時發(fā)現(xiàn)，包括腎上腺占位3例，腎臟占位1例，胰腺囊腫1例，腎臟及胰腺占位1例，進而診斷為VHL綜合征；12例(36.4%，12/33)首次被CT發(fā)現(xiàn)；1例(3.0%，1/33)首次發(fā)現(xiàn)的影像學方法不明確。

33例腹部臟器受累的患者，行腎上腺超聲33次，27次診斷準確；4例雙側腎上腺占位僅診斷單側病灶；2例誤診病例，1例右側腎上腺占位診斷為“肝右葉結節(jié)”，1例單側腎上腺占位診斷為雙側腎上腺占位。行腎臟超聲檢查19次，8次診斷準確；5例誤診病例，4例將腎癌誤診為錯構瘤(圖2)，1例將腎囊腫誤診為腎臟占位；6例漏診病例，2例未發(fā)現(xiàn)病灶，4例病灶數(shù)目不準確。行胰腺超聲16次，13次診斷準確；3例漏診，1例僅發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫，漏診胰腺實性占位，另2例未發(fā)現(xiàn)胰腺占位(表2)。

討 論

VHL綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，為位于染色體3p25.3的VHL基因突變所致[9]。VHL基因為抑癌基因，其編碼產(chǎn)物pVHL蛋白是泛素-連接酶的組分，在有氧狀態(tài)下裂解缺氧誘導因子1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)起到抑制腫瘤生長的作用。VHL基因突變后，造成降解HIF-1α的功能缺失，未被降解的HIF-1α蓄積，引起血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生因子β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)和轉化生長因子α(transforming growth factor-α，TGF-α)等高表達，造成細胞增殖和微血管形成，從而導致血管母細胞瘤、腎細胞癌和其他相關腫瘤的生長[10]。VHL綜合征發(fā)生率約1/36 000～1/53 000，且具有年齡依賴性的外顯率[8，11-12]。80%有家族史，20%為散發(fā)病例[13-14]。發(fā)病年齡從出生至65歲不等，通常為青少年發(fā)病[15-16]。本研究中62.9%有相關腫瘤家族史，低于文獻報道。發(fā)病平均年齡為28.1歲，以青少年發(fā)病為主，與文獻中基本相符。

A.左腎實質內高回聲，形態(tài)規(guī)則，邊界清，內可見無回聲；B.CDFI：周邊及內部可見條狀血流信號；C.胰頭高回聲，形態(tài)尚規(guī)則，邊界清；D.CDFI：周邊及內部可見條狀血流信號；E、F.胰腺內見多個大小不等的無回聲，幾乎遍布整個胰腺
A.ultrasound shows a hyperechoic predominantly solid mass with cystic components in the left kidney，which has a regular shape and well-defined margin；B.color Doppler flow imaging shows a few peripheral and internal blood signals；C.ultrasound image shows a hyperechoic mass with a regular shape and well-defined margin in the head of pancreas；D.color Doppler flow imaging shows a few peripheral and internal blood signals；E，F(xiàn).ultrasound image shows cysts with varied sizes in nearly entire pancreas
圖1女，33歲，因“右側肢體麻木、無力6個月，頭痛2個月”入院
Fig1A 33-years-old woman was admitted for numbness and weakness of right limbs for 6 months and headache for 2 months

表2 超聲對VHL綜合征各腹部腫瘤的診斷價值 [n(%)]Table 2 The diagnostic value of ultrasound for different abdominal tumors in VHL syndrome [n(%)]

a：行腎臟超聲19次，有1例病例為雙側腎臟占位，超聲漏診1側病變，同時另一側定性診斷錯誤
a：nineteen renal ultrasound scans were performed，in one patient with bilateral renal carcinomas，the scan missed the tumor at one side and made incorrect diagnosis at the other side

A.男，22歲，雙側嗜鉻細胞瘤術后6年余，超聲發(fā)現(xiàn)左腎占位，約1.8 cm，考慮為錯構瘤；B.與A同一名患者，5個月后復查超聲左腎占位，3.4 cm×2.3 cm，懷疑錯構瘤可能；C.男，36歲，發(fā)現(xiàn)胰腺占位5月余，超聲發(fā)現(xiàn)右腎皮質內不均質稍強回聲，4.0 cm×3.4 cm，考慮錯構瘤可能性大
A.a 22-year-old man with a history of surgery for bilateral pheochromocytomas 6 years ago，ultrasound showed a left renal carcinoma 1.8 cm in size，which was considered to be a hamartoma；B.in the same patient，ultrasound performed 5 months later showed that the mass increased to 3.4 cm×2.3 cm，and as the possibility of hamartoma was considered；C.a 36-year-old man with a pancreas mass for 5 months，ultrasound revealed a right renal carcinoma 4.0 cm×3.4 cm in size，and a diagnosis of hamartoma was considered
圖2誤診為錯構瘤的腎臟占位的超聲表現(xiàn)
Fig2Ultrasonic manifestations of renal carcinomas misdiagnosed as hamartomas

VHL綜合征是一種多臟器受累的腫瘤綜合征，包括腦、脊髓、視網(wǎng)膜血管母細胞瘤、腎臟囊腫及透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺囊腫及神經(jīng)內分泌腫瘤、內淋巴囊腫瘤、附睪及闊韌帶囊腫。不同臟器受累會引起相應的臨床癥狀。本研究中神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、腎癌及胰腺占位為常見的腫瘤。神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤導致疼痛，同時占位效應可能引起感覺和運動障礙。小腦血管母細胞瘤可能引起頭痛、嘔吐、共濟失調。嗜鉻細胞瘤可以引起間歇性或持續(xù)性的高血壓。腎臟透明細胞癌發(fā)生于70%的VHL綜合征患者，是主要的死亡原因[13]。胰腺病變通常是無癥狀的。本研究中，嗜鉻細胞瘤與神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤常為首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤?？紤]與這兩種腫瘤的臨床癥狀明顯，促進患者積極就醫(yī)，其他腫瘤病程相對隱匿有關。

VHL綜合征為慢性復發(fā)性病程，術后腫瘤復發(fā)率高，目前尚無對因治療方法，宜盡早診斷、及時手術。本研究中35例患者共進行手術68次，91.4%進行了手術，57.1%進行了2次及以上手術。神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤有占位效應，引起頭暈、頭痛、肢體麻木、無力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，同時有出血風險，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是常見的死亡原因之一[17]，因此，盡管有復發(fā)風險，手術可以緩解患者的癥狀，為首選治療手段。本研究中因神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤進行手術22次。嗜鉻細胞瘤及腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤會引起陣發(fā)性頭痛、心悸、高血壓等癥狀，手術切除可以緩解兒茶酚胺相關癥狀，因此手術為首選的治療手段，且若同時并發(fā)多種腫瘤，應優(yōu)先處理。本研究68次手術中因嗜鉻細胞瘤進行手術23次。

VHL綜合征發(fā)病時多數(shù)為青年，腎腫瘤常為雙側、多發(fā)，具有復發(fā)性，因此當發(fā)現(xiàn)腎腫瘤患者具有年輕、雙側受累、多發(fā)等特點時，應考慮到VHL綜合征的可能，注意詢問病史及掃查其他臟器。對于疑診VHL綜合征的患者，腎臟超聲檢查過程中應仔細掃查，避免漏診和誤診。本研究4例腎癌誤診為錯構瘤，因此應注意高回聲腎癌與錯構瘤的鑒別，尤其是結節(jié)短期內增大更應警惕腎癌的可能性。腎臟腫瘤的處理應以盡量保留腎單位為目的。如果腫瘤<3 cm，無癥狀，可以觀察，在隨診過程中，若腫瘤增長至≥3 cm，進行手術治療，保留腎單位的手術為首選[16]。本研究13例腎癌進行了手術，其中11例進行了腎臟部分切除術或腎臟腫物切除術，2例進行了腎癌根治術。

對于可疑VHL綜合征者，應詳細詢問其家族史，并對患者及其家族成員進行基因檢測，VHL綜合征一旦發(fā)現(xiàn)，應制定終身定期篩査計劃，進行全面徹底臨床檢查和追蹤隨訪，早發(fā)現(xiàn)，早治療[8]。常用的診斷方法包括影像學檢查、眼底檢查及基因診斷。腹部腫瘤主要依靠影像學方法進行診斷。腹部超聲與CT是臨床常用的影像學檢查方法。本研究33例腹部臟器受累病例中，20例(60.6%)首次被腹部超聲發(fā)現(xiàn)，其中6例為超聲體檢發(fā)現(xiàn)。超聲因經(jīng)濟、無輻射等原因應用廣泛，因此超聲對于VHL綜合征腹部疾病的發(fā)現(xiàn)具有重要的作用，可作為篩查手段發(fā)現(xiàn)早期無癥狀的腫瘤。本研究中81.8%腎上腺超聲診斷準確，81.3%的胰腺超聲診斷準確，42.1%的腎臟超聲診斷準確。VHL綜合征術后腫瘤易復發(fā)，因此建立嚴密的隨訪制度至關重要。超聲對于暫不需要手術的腹部病變的隨訪具有重要意義。

超聲檢查也具有一定局限性，當病灶多發(fā)時容易造成漏診，腫物較大可能造成超聲定位不準確。此外，超聲具有一定的操作者依賴性。本研究中胰腺、腎臟、腎上腺病灶均有不同程度的漏診，同時部分腎癌被診斷為錯構瘤，部分腎上腺占位的定位不準確。

綜上，當超聲發(fā)現(xiàn)腎臟、腎上腺、胰腺等部位的多發(fā)腫瘤時，超聲醫(yī)師要仔細詢問家族史和神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，考慮VHL綜合征的可能性。當臨床提示存在VHL綜合征時，超聲能夠發(fā)現(xiàn)及診斷腹部腫瘤，同時可以用于長期隨訪觀察腫瘤的變化。超聲是VHL綜合征腹部疾病篩查和隨診的重要手段。