王剛,鄭良璐,李剛剛,于鵬杰,曹洪濤,儲(chǔ)懷祝,張成武
(1.青海大學(xué) 研究生院,青海 西寧 810016;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸腫瘤外科,青海 西寧 810001;3.青海省人民醫(yī)院 腫瘤外科,青海 西寧 810007)
殘胃癌(gastric stump cancer,GSC)是胃潰瘍行胃大部切除術(shù)后重要的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一,最早于1922年由Balfour[1]首先提出,最初定義為胃或十二指腸良性疾病行胃大部切除術(shù)后5年以上發(fā)生于殘胃的原發(fā)性胃癌,至今尚無統(tǒng)一的定論。傳統(tǒng)意義上的GSC概念可分為狹義GSC和廣義GSC,狹義的GSC指因良性消化道潰瘍性疾病行部分胃切除術(shù)后5年出現(xiàn)的胃癌為GSC。廣義的GSC除了因良性疾病行胃切除5年以上出現(xiàn)的胃癌之外,還包括因惡性病變行胃部分切除術(shù)10年后,殘胃新出現(xiàn)的癌,包括殘胃復(fù)發(fā)癌、殘胃新生癌、殘胃殘留癌[2]。1998年日本胃癌學(xué)會(huì)提出了“殘胃上的癌(carcinoma in the remnant stomach,CRS)”的概念[3],不再區(qū)分首次手術(shù)胃疾病性質(zhì)、消化道重建方式以及切除的范圍,沒有約束特定時(shí)間間隔,2017年日本胃癌協(xié)會(huì)公布的最新版《胃癌處理規(guī)約》[4-5]仍沿用“殘胃上的癌”的定義,并且對(duì)時(shí)間間隔沒有約定,目前被認(rèn)為是廣義的GSC,同時(shí)也被越來越多的專家學(xué)者所接受。
GSC發(fā)病率低,預(yù)后差,且診斷時(shí)大多數(shù)已處于進(jìn)展期,本文就青海地區(qū)GSC的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,探討青海地區(qū)首次胃良、惡性疾病行胃大部切除術(shù)后GSC發(fā)生的時(shí)間間隔、臨床病理特征及預(yù)后的影響因素。以便為GSC患者的治療提供一定的參考。
以日本胃癌協(xié)會(huì)2017年提出的殘胃上的癌定義為標(biāo)準(zhǔn),回顧性分析2012年1月1日—2018年10月1日就診于青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科的102例GSC患者臨床資料。102例患者中男88例(86.3%),女14例(13.7%),男女比例6.3:1;首次疾病為良性患者20例,首次疾病為惡性患者82例。
納入標(biāo)準(zhǔn):⑴ 首次胃良惡性疾病行胃大部切除術(shù);⑵ 經(jīng)胃鏡檢查或病理確診為GSC;⑶ 首次疾病為惡性者行R0切除。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴ 首次疾病行內(nèi)鏡下切除者;⑵ 首次疾病為惡性未行R0切除者;⑶ 首次胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者;⑷ 病例資料不全患者。
收集患者性別、年齡、首次疾病性質(zhì)、首次手術(shù)方式及消化道重建方式、首次手術(shù)距GSC發(fā)生的間隔時(shí)間、首次疾病病理特征、CRS發(fā)生部位、CRS病理特征(包括病理分化程度、腫瘤標(biāo)志物等)、治療方式及預(yù)后等信息。病理分型、組織學(xué)分級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)與國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)聯(lián)合制定的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)首次疾病的良惡性為兩組:首次疾病良性組與首次疾病惡性組。
應(yīng)用IBM SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),否則采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn);組間計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者生存率、繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
良性組中男18例,女2例,男女比例為9:1,惡性組中男70例,女12例,男女比例為5.83:1,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.859);總體平均年齡(58.67±1 1.6 0)歲,其中良性組平均年齡(5 7.7 8±11.02)歲,惡性組平均年齡(62.55±13.32)歲,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.146);62例(60.8%)行遠(yuǎn)端胃切除,40例(39.2%)行近端胃切除,遠(yuǎn)端和近端胃切除比例為1.55:1,其中良性組19例(95.0%)行遠(yuǎn)端胃切除,1例(5.0%)行近端胃切除,惡性組43例(52.4%)行遠(yuǎn)端胃切除,39例(47.6%)行近端胃切除,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000);首次手術(shù)消化道重建方式,2 7例(2 6.5%)行B i l l r o t h I式吻合,3 5例(34.3%)行Billroth II式吻合,40例(39.2%)行食管胃吻合,其中良性組8例行Billroth I式吻合,11例行Billroth II式吻合,1例行食管胃吻合,惡性組中19例行Billroth I式吻合,24例行Billroth II式吻合,39例行食管胃吻合,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002);17例(16.7%)有腫瘤家族史,85例(83.3%)無腫瘤家族史,良性組4例有腫瘤家族史,惡性組13例有腫瘤家族史,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.911)。首次疾病良性組與惡性組術(shù)后發(fā)生GSC間隔時(shí)間的比較:良性組GSC發(fā)生的時(shí)間間隔為204(108~481)個(gè)月,惡性組時(shí)間間隔為38(5~204)個(gè)月,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.548,P=0.000)。良性組均發(fā)生于首次手術(shù)后60個(gè)月以后,惡性組大都發(fā)生于首次手術(shù)后60個(gè)月以前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)(表1)。
表1 GSC患者首次病變臨床資料及發(fā)病時(shí)間間隔Table 1 Clinical data of the initial diseases and time interval of the onset of the GSC patients
本組GSC資料中,64例(62.7%)發(fā)生于吻合口,38例(37.3%)發(fā)生于非吻合口,其中良性組發(fā)生于吻合口部位的為8例,非吻合口部位的為12例,惡性組發(fā)生于吻合口部位的為56例,發(fā)生于非吻合口部位的為26例,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。有周期臟器浸潤的為52例(51.0%),無周圍臟器浸潤的為50(49.0%)例,其中良性組13例發(fā)生周圍臟器浸潤,惡性組39例發(fā)生周圍臟器浸潤,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.162)。81例(79.4%)有其他合并癥,21例(20.1%)無其他相關(guān)合并癥,其中良性組15例有其他合并癥,惡性組66例有其他合并癥,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.814)。病理分化程度表現(xiàn)為高分化者33例(32.4%),中分化者37例(36.3%),低分化者32例(31.4%),其中良性組高分化8例,中分化7例,低分化5例,惡性組高分化25例,中分化30例,低分化27例,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0676)。CEA正常者57例(55.9%),異常者45例(44.1%),其中良性組CEA正常12例,異常8例,惡性組CEA正常4 5例,異常3 7例,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.679)。CA19-9正常者59例(57.9%),異常者43例(42.2%),其中良性組CA19-9正常12例,異常8例,惡性組CA19-9正常47例,異常35例,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.828)。CA125正常者81例(79.4%),異常者21例(20.6%),其中良性組CA125正常18例,異常2例,惡性組CA125正常63例,異常19例,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.318)(表2)。
表2 患者GSC發(fā)生后基本臨床資料[n(%)]Table 2 General clinical data of the patients after GSC occurrence[n (%)]
2.3.1 治療情況與總生存率102例患者中,行根治性手術(shù)的患者為11例(10.8%),姑息性手術(shù)的患者為19例(18.6%),未手術(shù)的患者為72例(70.6%),未手術(shù)的患者中,行化學(xué)治療的為39例,行對(duì)癥支持治療的患者為33例。83例完成隨訪,隨訪率為81.4%,隨訪時(shí)間為1~50個(gè)月,總體中位生存時(shí)間為26個(gè)月,3年總體生存率為25.5%(圖1)。
圖1 全組GSC患者總生存率曲線Figure 1 Curve of the overall survival rate of the whole group of the GSC patients
2.3.2 不同因素分組患者的生存率⑴ 性別:本組資料中,男性患者的中位生存時(shí)間為26個(gè)月,男性患者3年生存率為24.3%,女性患者的中位生存時(shí)間為26個(gè)月,女性患者3年生存率為38.2%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.646)。⑵ 良惡性:良性組的中位生存時(shí)間為22個(gè)月,3年生存率為16.7%,惡性組的中位生存時(shí)間為28個(gè)月,3年生存率為27.2%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086)。⑶ 病理分化程度與合并癥:對(duì)于GSC的病理組織分型,高分化、中分化、低分化相應(yīng)的3年生存率為33.8%、24.7%、17.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002);有合并癥的患者3年生存率為12.9%,無合并癥的患者3年生存率為60.1%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。⑷ 腫瘤標(biāo)志物:CEA正常的患者3年生存率為33.3%,異常的患者3年生存率為13.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004);CA19-9正常的患者3年生存率為27.2%,異常的患者3年生存率為22.2%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。CA125正常的患者3年生存率為20.6%,異常的患者3年生存率為38.2%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.680)(圖2)。
圖2 不同因素分組GSC患者的生存率比較Figure 2 Comparison of the survival rates between GSC patients stratified by diff erent factors
本研究共納入102例GSC患者,發(fā)生GSC時(shí)的平均年齡為(58.67±11.60)歲,其中良性組為(57.78±11.02)歲,惡性組為(62.55±13.32)歲,與國內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道基本一致;男女比例為6.3:1,男性明顯多于女性,與既往報(bào)道相符,既往報(bào)道指出,GSC患者男女比例約為3.1~13.8:1[6],可能與胃潰瘍好發(fā)于男性且雌激素有助于預(yù)防腫瘤發(fā)生有關(guān)[7-8]。關(guān)于胃大部切除術(shù)后GSC發(fā)生的時(shí)間間隔,本研究顯示不論初次手術(shù)的良惡性,其發(fā)生的平均時(shí)間間隔為70個(gè)月,其中初次手術(shù)為良性發(fā)生GSC的平均時(shí)間間隔為204個(gè)月,初次手術(shù)為惡性發(fā)生GSC的時(shí)間間隔為38個(gè)月,GSC的發(fā)生時(shí)間明顯短于國內(nèi)外既往相關(guān)報(bào)道[9-10],這可能與青海地處的高原低氧環(huán)境有助于GSC的發(fā)生及進(jìn)展,且再次就診時(shí)病期較晚有關(guān)。對(duì)于GSC發(fā)生后的合并癥,本研究合并癥的發(fā)生率為60.7%,明顯高于國內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道[10-11],可能和患者地處高原環(huán)境且GSC發(fā)生的年齡較大有關(guān)。
GSC的發(fā)生與胃大部切除術(shù)后消化道的重建方式密切相關(guān),尤其是行遠(yuǎn)端胃大切后,Billroth II式重建術(shù)后發(fā)生GSC的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)比Billroth I式高。文獻(xiàn)報(bào)道,行Billroth II式術(shù)后發(fā)生GSC的風(fēng)險(xiǎn)約是Billroth I式的4~7倍[12],究其原因,主要與術(shù)后吻合方式改變殘胃的解剖結(jié)構(gòu)及生理功能,使其均存在不同程度的消化液反流[13]。而消化液反流與GSC的發(fā)生密切相關(guān)。宏觀上,長期消化液的反流刺激胃黏膜,使其黏膜屏障破壞,殘胃黏膜血管通透性增加,造成殘胃黏膜充血、水腫,發(fā)生慢性炎癥、化生甚至不典型增生,促進(jìn)GSC的發(fā)生[14];微觀上,長期的膽汁反流可誘導(dǎo)活性氧的生成和還原性谷胱甘肽的消耗,導(dǎo)致DNA的損傷甚至基因突變,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生相關(guān)的各種基因(細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因)發(fā)生顯著變化,而這些變化是促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[15-16]。研究[17-18]表明,在十二指腸食管反流的全胃切除大鼠中,Barrett食管和癌的發(fā)生率隨時(shí)間增加,進(jìn)一步說明十二指腸汁本身具有致癌潛能。同時(shí),長期的胰液反流可激活胃黏膜蛋白酶激活受體2(protease activated receptor-2,PAR-2),而PAR-2在胃腸道中大量表達(dá),PAR-2活化后可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,促使殘胃發(fā)生癌變[19]。而PAR-2受體激活是胃腸腺癌的一個(gè)共同啟動(dòng)因素[20]。研究[21]表明,PAR-2在結(jié)腸癌細(xì)胞系中可被胰蛋白酶原強(qiáng)烈激活,同時(shí)癌細(xì)胞也可分泌濃度很低的的胰蛋白酶,從而形成一個(gè)自分泌環(huán),持續(xù)激活PAR-2,促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。按照反流程度,遠(yuǎn)端胃大切后,Billroth II、Billroth I、Roux-en-Y吻合術(shù)后膽汁反流發(fā)生的概率分別為62.5%、57.1%、18.2%[22],近端胃大部切除術(shù)后行食管殘胃吻合反流概率可高達(dá)72%[23]。
對(duì)于近端胃切除術(shù)后發(fā)生GSC的病因,有學(xué)者[24]提出了以下原因:⑴ 胃的遠(yuǎn)端部分原本是胃癌的高發(fā)區(qū),行近端胃大切后遠(yuǎn)端胃癌的高發(fā)因素仍然存在;⑵ 術(shù)后高胃泌素血癥促進(jìn)癌的發(fā)生,近端切除術(shù)切除胃底腺區(qū)后,胃酸缺乏,壁細(xì)胞數(shù)量和功能下降;⑶ 三葉因子家族1(trefoil factor family 1,TFF3-1)的表達(dá)具有抑制癌基因表達(dá)的作用,而在切除胃底腺區(qū)后表達(dá)減少[25-26]。動(dòng)物研究報(bào)道,敲除小鼠的TFF1基因后,在小鼠的胃中發(fā)生了腫瘤。由此可見,TFF1的低表達(dá)是近端胃切除術(shù)后胃癌發(fā)生的高危因素。
本研究中,對(duì)于GSC患者首次病變的手術(shù)切除方式,數(shù)據(jù)顯示42例行遠(yuǎn)端胃切除,40例行近端胃切除,遠(yuǎn)端胃大切和近端胃大切的比例為1.05:1;對(duì)于GSC患者首次病變消化道的重建方式,數(shù)據(jù)顯示27例行Billroth I式吻合,35例行Billroth II式吻合,40例行食管胃吻合;對(duì)于GSC發(fā)生的部位,數(shù)據(jù)顯示發(fā)生于吻合口部位的為64例,發(fā)生于非吻合口部位的為38例,其中良性組發(fā)生于吻合口部位的為8例,非吻合口部位的為12例;惡性組發(fā)生于吻合口部位的為56例,發(fā)生于非吻合口部位的為26例,行Billroth I式發(fā)生于吻合口者16例,非吻合口者11例,Billroth II式發(fā)生于吻合口者19例,非吻合口者16例,行食管胃吻合發(fā)生于吻合口者29例,非吻合口者11例,與既往報(bào)道相悖,尤其是近端胃大切術(shù)后。究其原因,可能與青海地區(qū)胃癌高發(fā)[27]和近年來近端胃癌發(fā)病率增加[28]有關(guān)。同時(shí),近端胃大部切術(shù)后并發(fā)癥較多,且反流嚴(yán)重,大量胃腸反流液破壞遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)后吻合口處幽門螺旋桿菌生存的環(huán)境[29],近端胃大切后遠(yuǎn)端胃癌的高發(fā)因素仍然存在,造成本地近端胃大部切除術(shù)后GSC的發(fā)病率較高。
GSC的治療方式,和胃的原發(fā)腫瘤一樣,手術(shù)切除是最佳選擇,R0切除是重要的預(yù)后因素,區(qū)域淋巴結(jié)清掃是手術(shù)中的重要環(huán)節(jié)[11]。在大多數(shù)研究中,無論初次手術(shù)方式、消化道重建方法和既往疾病如何,均采用UICC分類來確定患者的N期。然而,一些研究資料表明,特別是有惡性腫瘤病史的患者中,預(yù)計(jì)淋巴結(jié)的分揀數(shù)目不足以確定N期,可能導(dǎo)致分期不確定。研究表明,與原發(fā)近端胃癌相比,檢索到的淋巴結(jié)總數(shù)和胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低[30-32]。據(jù)報(bào)道[33],對(duì)于GSC的N期,第7版的TNM分期系統(tǒng)并不適合預(yù)測GSC患者的預(yù)后,可能與初次手術(shù)后局部解剖改變,形成新生淋巴管,產(chǎn)生異常淋巴引流有關(guān)。
對(duì)于早期、非吻合口的GSC的治療,可選擇內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)。內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷小,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低,術(shù)后恢復(fù)快,縮短住院時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。然而由于殘胃空間限制,組織纖維化等因素的影響,對(duì)內(nèi)鏡治療GSC的技術(shù)要求較高。文獻(xiàn)[34-36]報(bào)道,ESD治療GSC的整塊切除率超過91%~100%,完整切除率為74%~94%;在并發(fā)癥方面,出血率為 0~17.6%,穿孔率為 0~17.7%,穿孔率卻高于原發(fā)性胃癌。因此,選擇合適的治療方案,對(duì)GSC患者的生存質(zhì)量及預(yù)后具有重要的影響。對(duì)于ESD治療GSC的遠(yuǎn)期結(jié)果,Nonaka等[37]進(jìn)行了一項(xiàng)研究,中位隨訪時(shí)間是4.5年(隨訪時(shí)間區(qū)間0~13.7年),結(jié)果顯示ESD術(shù)后5年生存率和疾病相關(guān)生存率分別為 87.3%和100%。Yamashina等[38]比較了內(nèi)鏡下切除與外科手術(shù)治療GSC,平均隨訪時(shí)間為60個(gè)月,內(nèi)鏡切除組M-SM1(黏膜內(nèi)或黏膜下層淺層)與SM2(黏膜下層深層)早期癌的5年生存率分別為89%、48%,而外科組M-SM1與SM2早期癌的5年生存率則分別為80%、67%(P=0.079)。這一結(jié)果提示,對(duì)于M-SM1早期GSC,應(yīng)優(yōu)先選擇ESD治療,對(duì)于SM2的早期GSC則應(yīng)優(yōu)先選擇外科手術(shù)切除。對(duì)于原發(fā)性胃癌[39-40],腹腔鏡與開腹手術(shù)相比有術(shù)中出血量少,淋巴結(jié)檢出率更多,排氣時(shí)間較早,術(shù)后并發(fā)癥低等優(yōu)點(diǎn),然而,對(duì)于腹腔鏡GSC根治,由于目前缺乏大樣本、多中心研究,其優(yōu)點(diǎn)有待進(jìn)一步證實(shí)。
本研究中,發(fā)生GSC后行根治性手術(shù)的患者為11例,姑息性手術(shù)的患者19例,未手術(shù)的患者72例,手術(shù)率為10.8%,姑息性手術(shù)率為18.6%,未手術(shù)率為70.6%,未手術(shù)的患者中,行化學(xué)治療的為52例,行對(duì)癥支持治療的患者為33例。與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道不符合,可能與青海地處高原,且GSC發(fā)生時(shí)基礎(chǔ)疾病較多,心肺功能較差,同時(shí),就診時(shí)大多數(shù)疾病偏晚有關(guān)。
GSC的預(yù)后較差,且不同的文獻(xiàn)資料報(bào)道的差異性較大。王胤奎等[10]通過對(duì)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的資料研究研究表明,3年總體生存率為69.3%,良性組3年生存率62.6%,惡性組3年生存率78.4%。Huang等[41]報(bào)道,GSC 1、3、5年的總體生存率分別為78.3%、45.6%、27.6%,根治性切除1、3、5年生存率分別為79.3%、52.2%、37.8%。夏健雄等[42]報(bào)道,I、II、III、IV期的5年生存率分別為85.7%、47.4%、16.0%、13.3%。本研究中3年總體生存率為25.5%,良性組3年生存率為16.7%,惡性組3年生存率為27.2%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086)。略低于既往報(bào)道。
文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)于胃癌術(shù)后不同的病理分化類型,其生存率也有顯著的差別。高分化、中分化、低分化相應(yīng)的3年生存率分別為60.8%、46.45%、40.20%[43],然而,對(duì)于GSC不同病理組織分型的預(yù)后,目前暫無相關(guān)報(bào)道。本組GSC資料顯示,高分化、中分化、低分化相應(yīng)的3年生存率為33.8%、24.7%、17.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002),提示GSC和原發(fā)胃癌一樣,病理分化程度是影響預(yù)后的重要因素。也提示我們,對(duì)于病理組織分化差的GSC患者,早期實(shí)行干預(yù)措施可改善患者的以后,延長生存期。由于高原地區(qū)特殊的自然環(huán)境,患者往往在就診時(shí)年齡偏大,大多數(shù)患者會(huì)合并各種心肺疾病,造成患者再次就診時(shí)基礎(chǔ)疾病較多,心肺功能較差,這也可能是本地患者GSC發(fā)生時(shí)大多數(shù)行非手術(shù)治療的原因之一。
綜上所述,可得出以下結(jié)論:⑴ GSC的發(fā)生與首次手術(shù)方式及首次消化道重建方式有關(guān);⑵ 良性組與惡性組發(fā)生GSC的間隔時(shí)間及發(fā)生部位不同,良性組GSC主要發(fā)生于非吻合口,惡性組主要發(fā)生于吻合口;⑶ GSC預(yù)后差,GSC的病理組織分型、GSC患者的合并癥及CEA對(duì)GSC患者的預(yù)后有顯著的影響。本研究仍有不足之處。初次疾病為良性的患者行胃大部切除術(shù)后發(fā)生GSC的樣本量相對(duì)較少,可能存在結(jié)果上的差異。本研究數(shù)據(jù)時(shí)間跨度比較大,隨著藥物的不斷更新?lián)Q代以及治療方式的不斷優(yōu)化,可能存因治療策略的更新而產(chǎn)生的偏倚。