徐關(guān)麗，張良明，何 娟，陳爾真，陳 燕，景 峰*

(1.四川省攀枝花市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川攀枝花 617067；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室，上海 200025；4.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是一種臨床常見急腹癥，病死率高達(dá)20%～30%[1]。感染是SAP病人最常見和最主要的并發(fā)癥，也是引起多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的始動(dòng)因素[2]。肝臟是藥物代謝最重要的器官，肝功能衰竭易致抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)發(fā)生顯著改變[3]。此外，肝功能衰竭時(shí)易并發(fā)感染，尤其是耐藥菌的感染[4]。產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia-carbapenemase-producingKlebsiellapneumoniae，KPC-Kp)感染是重癥監(jiān)護(hù)病房病人感染的最常見耐藥菌之一，死亡率高達(dá)30%～70%[5]。本文通過介紹臨床藥師對(duì)1例SAP伴肝功能衰竭病人KPC-Kp感染的藥學(xué)服務(wù)過程，探討臨床藥師在此類特殊人群中進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的方法。

1 病例資料

病人，男，28歲，身高178 cm，體質(zhì)量90 kg，因“腹痛2個(gè)月，加重1 d”入四川省攀枝花市中心醫(yī)院。病人于2017-06-11飲酒后出現(xiàn)中上腹疼痛，伴惡心、嘔吐，遂至外院就診，診斷為急性胰腺炎，給予對(duì)癥支持治療后病人癥狀無緩解，CT示胰腺水腫加重，滲出較前明顯增加。為進(jìn)一步治療，病人于2017-06-13轉(zhuǎn)至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，以“SAP、肝功能不全”收入急診重癥監(jiān)護(hù)病房(emergency intensive care unit,EICU)。查體：神清，氣稍促，精神稍萎。皮膚及鞏膜黃染，未見瘀斑、瘀點(diǎn)。雙肺聽診呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音。心律160次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹膨隆，腹脹明顯，中上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)叩擊痛陰性，未聞及腸鳴音，雙下肢無水腫。病人既往飲酒7年，平均每天1瓶黃酒，近2個(gè)月每天2瓶黃酒+3瓶啤酒；吸煙史8年，每天2～3包。入院診斷為：SAP(酒精性、膽源性)；肝功能不全；酒精性肝病。

2 病人入住EICU期間的治療經(jīng)過及相關(guān)臨床信息

病人入院后立即告以病重，行液體復(fù)蘇，制定抗感染方案，維護(hù)臟器功能、輸注血漿等對(duì)癥支持治療。治療期間多次行膽紅素吸附及胰腺膿腫壞死組織清創(chuàng)術(shù)。病人持續(xù)高熱，炎癥指標(biāo)居高不下，多部位反復(fù)培養(yǎng)出KPC-Kp、溶血葡萄球菌及白色假絲酵母菌等。根據(jù)病人病情、肝功能狀況及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，先后使用亞胺培南/西司他汀鈉、美羅培南、萬古霉素、替加環(huán)素、卡泊芬凈等進(jìn)行抗感染治療后，病人感染得到控制。入院第55天(d 55)，應(yīng)其家屬要求，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。該病人住EICU期間重要的臨床信息和治療經(jīng)過見圖1。

圖1 病人在急診重癥監(jiān)護(hù)病房期間的重要臨床信息及主要治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical informations and treatment-time axis of the patient during hospitalization in emergency intensive care unit Tmax：最高體溫； WBC：白細(xì)胞；N：中性粒細(xì)胞；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；ALB：白蛋白；ALT：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AKP：堿性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TB：總膽紅素；DB：直接膽紅素；SCr：血清肌酐；AMS：血淀粉酶；CVVHDF：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過；Lac：乳酸；CVVH：連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過；KPC-Kp：產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌；SMZ：磺胺甲唑；PT：凝血酶原時(shí)間；FDP：纖維蛋白降解產(chǎn)物；D-D：D-二聚體；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間

3 藥學(xué)服務(wù)

3.1 初始抗感染藥物的選擇 該病人發(fā)病72 h內(nèi)，全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)表現(xiàn)劇烈。SAP早期感染以G-菌為主(35%～55%)，其次是G+菌(20%～35%)、真菌(20%～25%)及厭氧菌(8%～15%)[6]?！?014年急性胰腺炎診治指南》推薦選擇能有效穿透血胰屏障的藥物，如碳青霉烯類，對(duì)于膽源性胰腺炎病人需重視G+菌感染，可選用萬古霉素等藥物治療，并遵循“降階梯”策略。該病人肝功能不全，治療目標(biāo)在于盡可能控制感染而又不加重肝損害，可能致肝損害或經(jīng)肝膽系統(tǒng)消除的藥物如氟喹諾酮類等不宜選用，因此初始經(jīng)驗(yàn)性治療選擇亞胺培南/西司他汀鈉聯(lián)合萬古霉素抗感染。

3.2 抗KPC-Kp感染方案的優(yōu)化 KPC-Kp感染在社區(qū)或醫(yī)院中可引起散發(fā)、交叉?zhèn)鞑ィ踔帘l(fā)流行。由于KPC-Kp的多重耐藥性質(zhì)，優(yōu)化抗感染治療策略尤為重要。該病人d 17時(shí)PCT反跳至2.73 ng/ml，Tmax達(dá)39.2 ℃，醫(yī)師考慮病人2次痰培養(yǎng)均提示KPC-Kp，加用阿米卡星聯(lián)合亞胺培南/西司他汀鈉抗感染。由于阿米卡星和萬古霉素同時(shí)使用時(shí)腎毒性風(fēng)險(xiǎn)較高，藥師建議將萬古霉素調(diào)整為對(duì)肝、腎功能均影響較小的利奈唑胺作為替代方案。病人入院d 21確診為KPC-Kp血行感染。目前針對(duì)KPC-Kp感染的治療策略以多粘菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類為主，聯(lián)合氨基糖苷類、磷霉素等藥物兩藥或多藥聯(lián)合治療，或使用頭孢他啶/阿維巴坦[7]。然而，多粘菌素及頭孢他啶/阿維巴坦均未在我國上市。雖然體外藥敏試驗(yàn)顯示KPC-Kp對(duì)目前可用的抗菌藥物包括碳青霉烯類不敏感，但現(xiàn)有臨床研究資料表明，使用碳青霉烯類藥物在內(nèi)的2種以上抗菌藥物聯(lián)合用藥方案病死率最低，尤以美羅培南、替加環(huán)素和多粘菌素三聯(lián)療法的病死率最低，30 d的病死率為12.5%[8]，為目前治療KPC-Kp感染最有效的方法。值得注意的是，亞胺培南因存在高劑量誘發(fā)癲發(fā)作及延長輸注的穩(wěn)定性問題而使臨床應(yīng)用受限。故藥師建議將亞胺培南/西司他汀鈉改為美羅培南，并聯(lián)用替加環(huán)素、阿米卡星。

3.3 肝功能衰竭對(duì)抗菌藥物PK/PD的影響 具有親水性、高蛋白結(jié)合率特性及通過肝膽系統(tǒng)消除的抗菌藥物，其PK/PD參數(shù)如表觀分布容積(Vd)及清除率(CL)常因肝功能衰竭而受影響[3]。肝功能衰竭病人白蛋白的合成減少，低蛋白血癥導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，進(jìn)而加劇液體流入“第三間隙”，使得親水性抗菌藥物的Vd顯著增加，血藥濃度降低；而有效肝血流量、肝細(xì)胞總數(shù)的減少，蛋白構(gòu)象的異常改變，藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和活性的顯著變化，常會(huì)導(dǎo)致藥物CL減少，繼而血藥濃度升高、半衰期(t1/2)延長，增加嚴(yán)重ADRs風(fēng)險(xiǎn)。該病人肝功能Child-Pugh評(píng)分B級(jí)，應(yīng)避免使用肝毒性大的藥物如兩性霉素B；應(yīng)慎用經(jīng)肝膽系統(tǒng)消除的藥物如頭孢哌酮；經(jīng)腎臟消除且對(duì)肝無損害的藥物為最佳選擇，無藥可選而必須使用時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

3.4 PK/PD導(dǎo)向的抗感染優(yōu)化策略 危重癥病人的炎性反應(yīng)、應(yīng)激等病理生理變化常導(dǎo)致抗菌藥物的PK/PD發(fā)生顯著改變，常規(guī)給藥方式可能導(dǎo)致治療失敗或增加藥物毒性。該病人胰腺炎病程中的SIRS、液體復(fù)蘇、腎臟替代治療(CRRT)以及酒精性肝病等對(duì)抗菌藥物的PK/PD影響較大，而KPC-Kp的治療藥物又非常有限，當(dāng)務(wù)之急是依據(jù)藥物的PK/PD特性優(yōu)化治療方案。

3.4.1 增加給藥劑量 由于耐藥菌感染，該病人使用的替加環(huán)素和卡泊芬凈都增加了給藥劑量。替加環(huán)素因其較高的Vd(7～10 L/kg)導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)劑量方案給藥后最大血藥濃度僅為0.63 μg/ml，低于KPC-Kp的最低抑菌濃度(MIC)值(2 μg/ml)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以200 mg的負(fù)荷劑量，100 mg，q12 h的維持劑量方案更有利于感染的控制[9]。然而該病人肝功能不全，故采用負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q12 h的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案給藥，并嚴(yán)密監(jiān)測病人的病情及肝功能變化。

卡泊芬凈的維持劑量為50 mg，qd。病人當(dāng)時(shí)的肝功能Child-Pugh評(píng)分為B級(jí)，維持劑量應(yīng)減量為35 mg，qd。然而，近期針對(duì)肝功能評(píng)分為B級(jí)的ICU病人進(jìn)行的群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示，采用維持劑量35 mg，qd的方案，平均AUC0～24 h為65 mg·h·L-1，遠(yuǎn)低于卡泊芬凈AUC0～24 h100 mg·h·L-1的目標(biāo)暴露值，50～70 mg的維持劑量方案能保證足夠的藥物暴露[10]?？ú捶覂艟哂辛己玫陌踩裕摬∪瞬∏槲Ｖ?，故暫時(shí)不予調(diào)整，但藥師需在治療期間密切監(jiān)測病人肝功能，必要時(shí)再行調(diào)整。

3.4.2 縮短給藥間隔或延長輸注時(shí)間 碳青霉烯類屬于親水性且具有時(shí)間依賴性的抗菌藥物，其給藥關(guān)鍵是充分優(yōu)化細(xì)菌暴露于抗菌藥物的時(shí)間，評(píng)價(jià)其療效的PK/PD指標(biāo)為血藥濃度高于M1C的時(shí)間(t>MIC)>給藥間隔的40%，縮短給藥間隔、加大給藥劑量、延長輸注時(shí)間是增加t>MIC的有效手段。該病人的肌酐清除率為125 ml/min，臨床藥師建議將亞胺培南/西司他汀鈉0.5 g，q6 h的用法改為1 g，q8 h，加大給藥劑量，并將每次滴注時(shí)間延長至2 h。d 21因病人KPC-Kp血行感染而改用美羅培南。PK/PD數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南在MIC為4、8和16 μg/ml時(shí)，采用高劑量持續(xù)輸注方案可以實(shí)現(xiàn)100%、75%及40%的PK/PD目標(biāo)[7]。該病人血肌酐值在正常范圍，且美羅培南的MIC為16 μg/ml，因此臨床藥師建議美羅培南的給藥方案為2 g，q8 h，并將每次的滴注時(shí)間延長至3 h。

3.4.3 持續(xù)輸注 萬古霉素首次測定(用藥6 d后)谷濃度為7.4 μg/ml，而重癥病人萬古霉素的目標(biāo)谷濃度應(yīng)維持在15～20 μg/ml。文獻(xiàn)報(bào)道，萬古霉素對(duì)葡萄球菌的最佳PK/PD指標(biāo)為AUC0～24 h/MIC≥400，采取24 h持續(xù)輸注方案可以快速實(shí)現(xiàn)PK/PD目標(biāo)。與間斷輸注相比，萬古霉素24 h持續(xù)輸注具有降低日劑量，減少ADRs等優(yōu)勢[11]?！稛岵?桑福德抗微生物治療指南》(46版)推薦萬古霉素持續(xù)輸注時(shí)的給藥方案為負(fù)荷劑量15～20 mg/kg，之后24 h輸注10～40 mg/kg，調(diào)整至目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度(css)20～30 μg/ml，若css增至30～40 μg/ml，腎毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。故將病人的萬古霉素給藥方案0.5 g，q6 h,ivgtt，優(yōu)化為2 g/d，24 h持續(xù)靜脈泵入。3 d后測得其css為14.9 μg/ml，將萬古霉素維持劑量增加至2.5 g/d，4 d后測得其css為21.6 μg/ml，符合目標(biāo)濃度。

3.5 ADRs的預(yù)防

3.5.1 菌群紊亂和二重感染 ICU病人由于住院時(shí)間長、侵入性操作多，廣譜抗生素的廣泛使用等，可引起菌群紊亂，甚至二重感染，是抗生素附加損害的重要表現(xiàn)。該病人d 16膽汁培養(yǎng)為嗜麥芽窄食單胞菌，該細(xì)菌天生能夠附著于外物并形成生物膜，從而可抵抗宿主防御和抗生素，并對(duì)多種抗生素存在固有或獲得性抵抗機(jī)制。尤其需要注意的是，無論藥敏試驗(yàn)結(jié)果如何，均應(yīng)假定該菌對(duì)碳青霉烯類耐藥。嗜麥芽窄食單胞菌培養(yǎng)陽性時(shí)，有時(shí)在臨床上難以區(qū)分定植和感染，而該病人此時(shí)的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等均提示感染未控制，且碳青霉烯類抗生素的使用是嗜麥芽窄食單胞菌感染的誘因，提示嗜麥芽窄食單胞菌感染，故予以磺胺甲唑(SMZ) 960 mg，tid治療。密切監(jiān)測高劑量SMZ可能導(dǎo)致的骨髓抑制及腎功能損害。臨床藥師建議同服碳酸氫鈉以堿化尿液，防止結(jié)晶尿的形成。另外，該藥可引起黃疸、肝功能減退等ADRs。臨床藥師對(duì)該病人進(jìn)行監(jiān)護(hù)，未發(fā)現(xiàn)明顯ADRs。

病人d 13腹瀉，停用通便導(dǎo)瀉藥物，腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(商品名 百普力)調(diào)整為腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑(商品名 瑞代)，但病人腹瀉進(jìn)行性加重。分析該病人入院后使用質(zhì)子泵抑制劑，免疫功能低下，加之廣譜抗菌藥物的使用，不排除二重感染尤其是艱難梭菌感染的可能。根據(jù)2017年《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識(shí)》，應(yīng)立即停用廣譜抗生素，并根據(jù)病人感染的嚴(yán)重程度，予以口服甲硝唑或萬古霉素治療。然而，該病人感染未控制，必須使用碳青霉烯類，故d 17加用甲硝唑治療。病人d 22腹瀉較前好轉(zhuǎn)，但d 24開始病情反復(fù)，腹瀉難以控制，d 29改用萬古霉素胃管內(nèi)注入治療。該病人因病情需要同時(shí)使用萬古霉素持續(xù)靜脈泵輸注及腸道給藥，而與藥物高谷濃度(>30 μg/ml)相關(guān)的急性腎損傷是萬古霉素的主要ADRs。因此臨床藥師需密切關(guān)注萬古霉素血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)及ADRs。治療期間萬古霉素血藥濃度未超過30 μg/ml，也未見腎功能損害。

3.5.2 肝、腎毒性 重癥病人病情復(fù)雜，變化快，用藥種類繁多，常合并多臟器功能不全，ADRs發(fā)生率高，因此應(yīng)特別關(guān)注此類特殊人群，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。碳青霉烯類藥物經(jīng)腎臟排泄，總體ADRs較少。然而，該病人使用亞胺培南/西司他汀鈉及美羅培南均為高劑量，臨床藥師需監(jiān)測病人腎功能并警惕神經(jīng)毒性，尤以亞胺培南(劑量>2 g/d)引起癲風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。臨床藥師予以關(guān)注，期間病人未出現(xiàn)相關(guān)ADRs。

該病人使用阿米卡星作為聯(lián)合用藥之一治療KPC-Kp。阿米卡星對(duì)聽神經(jīng)和腎功能影響顯著。該病人聯(lián)用阿米卡星抗感染7 d后未顯效，延長療程或提高劑量的優(yōu)化策略面臨用藥安全問題而受限，因而予以停用。在現(xiàn)有條件下，如能開展血藥濃度監(jiān)測并加強(qiáng)ADRs防控，在一定程度可以提高用藥安全并促進(jìn)給藥方案優(yōu)化。

替加環(huán)素有致肝損傷報(bào)道，可致膽紅素、肝酶升高。替加環(huán)素的膽汁排泄過程需要肝細(xì)胞表面膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Mrp2的參與，而肝衰竭病人Mrp2出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致藥物蓄積而尤易發(fā)生肝損害[12]。病人d 42肝功能Child-Pugh評(píng)分C級(jí)，為達(dá)到抗感染目的，同時(shí)避免藥物加重肝功能損害，臨床藥師建議將替加環(huán)素的維持劑量減量為50 mg，qd。

據(jù)報(bào)道，所有抗真菌藥物均有致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，尤以唑類發(fā)生率最高[13]。氟康唑以80%原型藥物經(jīng)腎排泄，11%～12%經(jīng)肝代謝，因此致肝損傷的發(fā)生率較低，但偶有發(fā)生爆發(fā)性肝衰竭的報(bào)道?？紤]到氟康唑?qū)Ω喂δ艿挠绊?，需要密切監(jiān)測病人肝功能。治療后期因感染控制不佳而將氟康唑升級(jí)為卡泊芬凈?？ú捶覂粜枰诟闻K依賴有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(organic anion transporting polypeptide 1B1,OATP1B1)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，而肝功能衰竭常導(dǎo)致OATP1B1數(shù)量減少，進(jìn)而導(dǎo)致卡泊芬凈的代謝延緩并蓄積，增加ADRs風(fēng)險(xiǎn)[14]。病人d 42肝功能衰竭，臨床藥師建議將卡泊芬凈的劑量調(diào)整為50 mg，qod，以降低肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

3.5.3 乳酸酸中毒 乳酸酸中毒是利奈唑胺的嚴(yán)重ADRs，發(fā)生率約6.8%，特別是用藥時(shí)間超過6周。肝、腎功能不全病人風(fēng)險(xiǎn)較高[15]。病人從d 17開始使用利奈唑胺抗感染，d 21血清乳酸濃度升高至6.62 mmol/L，診斷為乳酸酸中毒。排除乳酸酸中毒的其他病因(如血容量不足)及其他相關(guān)的藥物因素，臨床藥師建議停用利奈唑胺，改用替考拉寧，并對(duì)停藥后48 h內(nèi)血清乳酸濃度進(jìn)行測定，結(jié)果示乳酸濃度從最高值6.62 mmol/L下降至4.12 mmol/L，提示該病人乳酸濃度升高與利奈唑胺存在時(shí)間相關(guān)性，且該ADRs屬于利奈唑胺已知的ADRs。此外，該病人原發(fā)病為酒精性肝病，是此次發(fā)生乳酸酸中毒的高危因素，根據(jù)ADRs關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，考慮該ADRs與利奈唑胺的相關(guān)性為很可能。因此，臨床工作中藥師應(yīng)注意鑒別乳酸酸中毒的疾病因素及藥物因素，及時(shí)評(píng)估病人的器官功能狀態(tài)，一旦發(fā)生利奈唑胺相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即停藥并采取措施糾正相關(guān)誘因，重癥病人可采取連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)，也可使用輔助藥物如維生素B1、輔酶Q10等進(jìn)行治療。

當(dāng)前，KPC-Kp在世界范圍呈流行趨勢，KPC-Kp感染已成為全球性的公共健康問題，尤其是合并肝功能衰竭的重癥病人，優(yōu)化抗菌治療策略并給予個(gè)性化的藥學(xué)服務(wù)迫在眉睫。在這類特殊病人的診治過程中，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身優(yōu)勢，合理應(yīng)用PK/PD理論，結(jié)合病人實(shí)際的病理生理變化情況，使藥物治療達(dá)到最大的療效和最少的ADRs，確保臨床用藥安全、有效。