許紹蘭，張文靜，王 卓

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.解放軍第905醫(yī)院藥劑科，上海 200052)

皮肌炎(dermatomyositis)是一種主要累及橫紋肌，以淋巴細胞浸潤為主的非化膿性炎癥病變，在我國的發(fā)病率尚不清楚，國外文獻報道其發(fā)病率為0.06‰～0.1‰，女性多于男性[1]。皮肌炎常累及多種臟器，可同時伴有多種形態(tài)的皮損，少數(shù)患者可累及肺部，如未及時治療，死亡率可高達45%以上[2]。因此，皮肌炎的早期鑒別診斷和治療尤為重要。本文報道一例住院期間突發(fā)皮肌炎誤診為藥疹的案例，對其用藥方案和藥學(xué)服務(wù)進行分析。

1 病例資料

患者，女，69歲，于2018年3月底感冒，突然發(fā)熱，咳黃痰，2018-04-11在外院予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉+莫西沙星抗感染，氨溴索、布地奈德霧化吸入化痰、平喘治療(劑量不詳)，治療1周后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。2018-04-15病人無明顯誘因出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)疼痛，未予處理?；颊哂?018-04-18因“反復(fù)咳嗽、咳痰20 d，發(fā)熱15 d”，擬“肺炎”收治入海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院。收入本院后，即查血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、結(jié)核相關(guān)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、自身免疫指標(biāo)均為陰性，之前的抗感染效果仍不理想?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時間軸見圖1，住院期間的胸部CT見圖2。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸

圖2 患者住院期間的肺部影像學(xué)改變A：入院d 4；B：入院d 16

2 分析和討論

2.1 皮肌炎與藥疹的鑒別 骨骼肌和皮膚受累是皮肌炎的常見表現(xiàn)，其中皮膚受累表現(xiàn)呈特征性，病變在肌肉受累前、后均可出現(xiàn)，包括眶周皮疹、Gottron征、甲周病變和“技工手”[3]，除皮膚受累外，少數(shù)患者還會出現(xiàn)胸悶、氣急等肺部受累表現(xiàn)，肺部受累是影響皮肌炎預(yù)后的重要因素之一[1]。藥疹是指因用藥引起的皮膚黏膜炎癥反應(yīng)，皮疹形態(tài)無規(guī)律性，不同于皮肌炎所致的皮膚受累表現(xiàn)，藥疹常起始于軀干及上肢內(nèi)側(cè)，偶發(fā)于肘、膝等易受壓迫處，多呈對稱或相對對稱分布，一般停藥后可趨于好轉(zhuǎn)，抗過敏和糖皮質(zhì)激素治療有效。此外，藥物所致皮疹同時伴有肺部受累，多表現(xiàn)為哮喘癥狀，可與皮肌炎區(qū)分[4]。本例患者的皮疹發(fā)于面部和關(guān)節(jié)部，Gottron征明顯，因無明顯肌損表現(xiàn)且兩次測定肌酸磷酸激酶均正常，故較難與常見藥疹區(qū)分。

2.2 誤診為藥疹的用藥分析 患者在治療初期被誤診為藥疹，臨床藥師對患者在院及入院前的用藥情況進行排查，以期明確誘發(fā)皮疹的藥物。根據(jù)患者入院后咳嗽、咳痰伴發(fā)熱的癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷為肺炎，予抗菌藥物抗感染，酚咖片退熱治療。臨床常用的可引起藥疹的藥物主要包括抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥和催眠藥[5]。本例患者在出現(xiàn)皮疹前4～20 d使用過多種抗菌藥物(見表1)，使用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和莫西沙星后d 2即發(fā)生皮疹，時間上存在相關(guān)性，故首先予以排查。文獻報道，莫西沙星在開始用藥后5 d內(nèi)發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADRs)最多，且以瘙癢樣皮疹最為常見[6]。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉也有在用藥當(dāng)天出現(xiàn)大皰表皮松解型藥疹，d 3和d 9出現(xiàn)剝脫性藥疹的個案報道[7]。頭孢美唑鈉有用藥d 2出現(xiàn)皮疹的報道，考慮到既往有使用頭孢美唑鈉d 2、d 7和第2周分別出現(xiàn)紫癜型皮炎、剝脫性皮炎和光敏性皮炎的個案報道[8]，故暫不能排除頭孢美唑鈉致遲發(fā)性藥疹的可能。此外，酚咖片每片含對乙酰氨基酚500 mg，可誘發(fā)多種藥疹，在用藥時間上與皮疹存在一定的相關(guān)性，暫無法排除。因患者出現(xiàn)皮疹時，頭孢美唑鈉已經(jīng)停用，考慮到哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉與莫西沙星的抗菌譜相近，建議醫(yī)師更換其中一種，并繼續(xù)觀察。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，d 5將莫西沙星更換為阿奇霉素，繼續(xù)抗感染治療2 d，患者皮疹無好轉(zhuǎn)。2018-04-24請皮膚科醫(yī)師會診，考慮皮肌炎可能，建議查肌電圖，次日的肌電圖檢查結(jié)果顯示存在肌源性損害，再請風(fēng)濕免疫科醫(yī)師會診，確診為皮肌炎。

該患者治療過程中使用過多種可能誘發(fā)皮疹的藥物，簡單推測無法明確是由哪種藥物所致，后期肌電圖結(jié)果明確了診斷，證實前期的藥疹診斷是誤診。參照目前臨床使用的Bohan/Peter皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：該患者出現(xiàn)眼瞼紫色，眶周水腫，面部、頸部、腹部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)紫色丘疹；肌無力；血清肌酸磷酸激酶正常；肌電圖示肌源性損害，可確診為皮肌炎。皮肌炎與藥疹的發(fā)病機制目前還在研究階段，尚不清楚,因此一些不典型的皮肌炎在發(fā)病前期的皮膚表現(xiàn)與藥疹容易混淆，發(fā)生誤診。藥疹的變態(tài)反應(yīng)機制相當(dāng)復(fù)雜，特定藥物所致的藥疹既可以某一型變態(tài)反應(yīng)為主，也可能同時有兩種或兩種以上的變態(tài)反應(yīng)同時參與。皮肌炎的病因可能是病毒感染、機體免疫異常以及血管病變，三者亦可能有相互聯(lián)系。

表1 皮疹發(fā)生前4～20 d患者使用的抗菌藥物

3 藥學(xué)服務(wù)

3.1 針對抗感染治療的藥學(xué)服務(wù) 莫西沙星是具有廣譜活性和殺菌作用的第4代新型8-甲氧基喹諾酮類抗菌藥物，主要ADRs有真菌二重感染、頭痛頭暈、氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。臨床藥師建議，莫西沙星的藥動學(xué)不受年齡的影響，老年人無需調(diào)整劑量，但使用過程中輸注時間應(yīng)控制在約90 min。莫西沙星有光毒性，用藥期間應(yīng)注意防曬。在使用莫西沙星等喹諾酮類藥物治療中可能出現(xiàn)肌腱炎和肌腱破裂，特別是使用皮質(zhì)激素治療的老年患者更容易發(fā)生。一旦出現(xiàn)疼痛或炎癥，需立即停藥并休息患肢。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉復(fù)方制劑中的哌拉西林鈉屬廣譜抗銅綠假單胞菌類半合成青霉素，對G+菌、G-菌、需氧菌和厭氧菌均具有較好抗菌活性，其主要ADRs有過敏反應(yīng)、皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、二重感染等。頭孢美唑鈉是頭霉素類抗菌藥物，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和肺炎桿菌等具有較好活性。頭孢美唑鈉的說明書提到其841例ADRs報告中，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、皮疹、惡心和嘔吐發(fā)生率分別為0.94%、0.90%、0.82%、0.2%和0.2%，肝炎、肝功能障礙、黃疸等發(fā)生率不詳。

3.2 針對皮肌炎治療藥物的藥學(xué)服務(wù) 糖皮質(zhì)激素是治療皮肌炎的首選藥物[1]，甲潑尼龍為中效糖皮質(zhì)激素，是唯一可用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素，與受體親和力最強，結(jié)合速率是其他糖皮質(zhì)激素的5～10倍，起效速度約為其他激素的1.5～2倍，生物半衰期短，體內(nèi)不蓄積。甲潑尼龍的化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含氟，無肌毒性，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用較弱，無鹽皮質(zhì)激素作用。與潑尼松龍相比，甲潑尼龍在肺部濃度更高，對肺組織有更高的親和力，并且抑制人外周血單核細胞母細胞化的作用更強。甲潑尼龍在體內(nèi)無需轉(zhuǎn)化，減輕了患者的肝臟負擔(dān)。糖皮質(zhì)激素治療時間>10 d時，不可突然停藥，需按每10 d遞減10%的原則逐漸減量，并做好護胃、補鈣等輔助治療。患者出院時，藥師和護士囑咐患者服用甲潑尼龍片(4 mg/片)初始劑量6片/次，bid；10 d后改為5片/次，以后每間隔10 d減少1片/次，直到減為1片/次時持續(xù)用藥1個月，必要時應(yīng)讓醫(yī)師調(diào)整用藥劑量。因該患者為69歲絕經(jīng)后老年女性，出院后要長期服用糖皮質(zhì)激素，針對長期用藥可能出現(xiàn)的消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂等ADRs，藥師囑咐患者出院后服用雷貝拉唑鈉腸溶片護胃，每日晨服，20 mg/次，應(yīng)整片吞服，不可咀嚼或壓碎服用；服用醋酸鈣膠囊以預(yù)防糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松，0.6 g/次，晚飯后服用；定期門診復(fù)查血糖、血壓、腎功能和電解質(zhì)，如出現(xiàn)血糖升高、血鉀降低等代謝方面癥狀，應(yīng)及時對癥治療。

4 小 結(jié)

依據(jù)參考文獻[1,3]，結(jié)合對病情的分析，臨床藥師認為該患者出現(xiàn)誤診的原因有以下幾個方面。(1)該患者皮肌炎表現(xiàn)不典型，無肌痛癥狀和典型的皮損，肌無力不明顯。呼吸科醫(yī)師對皮肌炎臨床表現(xiàn)認識不足，容易將肌無力與肺感染引起的非特異性改變聯(lián)系在一起，從而忽略了皮膚病理的相關(guān)檢查。(2)皮肌炎的皮膚受累表現(xiàn)易與藥疹相混淆。(3)呼吸科住院醫(yī)師對皮肌炎的泛發(fā)性皮損及其他少見癥狀認識不足。因此，在患者出現(xiàn)皮疹時，不妨請皮膚科醫(yī)師和臨床藥師共同會診，減少誤診的發(fā)生率。藥疹是臨床用藥后最常發(fā)生的ADRs之一，臨床醫(yī)師在遇到患者出現(xiàn)藥疹的情況時，往往采取停藥和簡單的抗過敏治療。實際診療過程中，少部分藥疹患者會出現(xiàn)常規(guī)對癥治療效果較差的情況，此時應(yīng)考慮是否存在皮肌炎皮膚受累的可能，盡早進行肌酸磷酸激酶、肌電圖和肌活檢等相關(guān)檢查。皮肌炎治療在早期肺泡炎階段，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的有效率可達50%～70%,而晚期肺纖維化階段，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的療效開始變差，大多預(yù)后不良，病死率高達45%以上[10]。因此，盡早正確診斷皮肌炎，早期干預(yù)治療非常重要。