方 潔，鄭 亮，陳 巍

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；2.廣東省湛江市中心人民醫(yī)院藥劑科，廣東湛江 524045；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，上海 200025)

鮑曼不動桿菌是不動桿菌屬中一種非發(fā)酵G-桿菌，通過菌毛黏附人體支氣管上皮細(xì)胞而促進(jìn)其在肺部的定植，或經(jīng)菌毛和后續(xù)生物膜形成而發(fā)生黏附，促進(jìn)其在環(huán)境表面定植。該菌分布廣泛，臨床檢出率高，是引起院內(nèi)感染的重要病原菌，能積累多種抗菌素耐藥基因，形成多重耐藥或廣泛耐藥的菌株。近年來醫(yī)院分離鮑曼不動桿菌耐藥性逐漸增強(qiáng)，多種抗菌藥物對鮑曼不動桿菌嚴(yán)重耐藥。泛耐藥(extensively drug resistant，XDR)不動桿菌屬感染主要發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU) 使用機(jī)械通氣的患者，不動桿菌屬為醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)最常見分離菌，對碳青霉烯類耐藥率高。鮑曼不動桿菌血流感染常繼發(fā)于肺部感染、腹腔感染及留置導(dǎo)管感染等。血培養(yǎng)有鮑曼不動桿菌生長時(shí)應(yīng)及時(shí)尋找原發(fā)感染灶及可能的遷徙病灶。臨床藥師參與一例多重耐藥鮑曼不動桿菌血流感染老年患者的治療過程，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化給藥方案，現(xiàn)分析如下。

1 病例資料

患者，女性，68歲，身高160 cm，體質(zhì)量52.5 kg。因“腹痛2周，氣促伴頭暈2 d”入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院?；颊哂薪Y(jié)核病史，1962年行左肺切除術(shù)，有高血壓、心律失常、冠心病病史，青霉素過敏史。2018-01下旬出現(xiàn)右腹部持續(xù)性脹痛，2018-02-03于外院就診使用山莨菪堿、頭孢美唑，同時(shí)禁食，腹痛癥狀未明顯改善。2018-02-05出現(xiàn)氣促不適，不能活動，無視物旋轉(zhuǎn)式頭暈。血?dú)夥治鍪緋H 7.18、PO222.53 kPa、PCO211.67 kPa、SO299%；血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù) 7.36×109/L、中性粒細(xì)胞占比(N)0.887、血紅蛋白(Hb) 125 g/L、血小板(PLT)計(jì)數(shù)161×109/L；C反應(yīng)蛋白(CRP) 1 mg/L、D-二聚體定量0.9 mg/L、氨基末端B型利鈉肽前體(NT-BNP)1917 pg/L、血淀粉酶(AMY)634 U/L。醫(yī)囑予頭孢哌酮鈉2.0 g，q12 h+甲硝唑0.5 g，q12 h抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強(qiáng)龍)平喘，鹽酸胺碘酮注射液控制心率。2018-02-06胸片示左側(cè)胸廓塌陷，左側(cè)多發(fā)肋骨不規(guī)則，左肺毀損，右肺多發(fā)斑點(diǎn)結(jié)節(jié)影。2018-02-07出現(xiàn)神志欠清，經(jīng)口氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸(PSV模式)轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)室(respiratory intensive care unit,RICU)治療。入院診斷：(1)Ⅱ型呼吸衰竭；(2)低通氣綜合征；(3)毀損肺(左側(cè))；(4)肺性腦?。?5)高血壓；(6)心房顫動(快速率)；(7)冠狀動脈粥樣硬化心臟?。?8)腹痛(首先考慮膽囊炎、不排除胰腺炎)；(9)肺部感染。

2 治療經(jīng)過

患者入院后留置深靜脈置管，入住RICU期間重要臨床及治療信息見圖1。

圖1 患者在RICU期間重要臨床信息及主要治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information of the patient during stay in RICU and main treatment time axis Tmax：最高體溫；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；N：中性粒細(xì)胞占比；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；Hb：血紅蛋白；PO2：氧分壓；PCO2：二氧化碳分壓

3 分析和討論

3.1 針對多重耐藥鮑曼不動桿菌治療方案的選擇 多項(xiàng)臨床研究提示碳青霉烯類與其他抗菌藥物，如多黏菌素的聯(lián)合方案治療耐碳青霉烯腸桿菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)感染的療效優(yōu)于單藥或其他聯(lián)合方案[1-2]。Lob等[1]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌常呈多重耐藥性(multiple drug resistant，MDR)，入住ICU患者的耐藥率較非ICU患者高，同時(shí)對阿米卡星最敏感。

替加環(huán)素為米諾環(huán)素衍生物，主要以氧離子-四環(huán)素類復(fù)合物形式到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，通過與核糖體亞基結(jié)合抑制氨基酸合成肽鏈，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而發(fā)揮抑菌作用。替加環(huán)素具有克服細(xì)菌外排泵與核糖體保護(hù)的作用，能防止細(xì)菌對四環(huán)素類藥物產(chǎn)生耐藥性，但其血藥濃度低，單獨(dú)使用易出現(xiàn)耐藥，組織分布廣泛，血藥濃度和腦脊液濃度低，劑量不準(zhǔn)確會導(dǎo)致體內(nèi)感染灶局部藥物濃度過低。研究顯示，替加環(huán)素聯(lián)合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌，可提高治愈率[3]。一項(xiàng)回顧性研究中，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與阿米卡星協(xié)同率較高，約為50%，替加環(huán)素與美羅培南的協(xié)同率約為30%，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與復(fù)方磺胺甲唑(SMZ)有協(xié)同作用[4]。

3.2 阿米卡星的個體化給藥

3.2.1 阿米卡星的藥理作用和常規(guī)劑量 阿米卡星是氨基糖苷類藥物，屬靜止期殺菌藥，尤其對需氧G-桿菌作用較強(qiáng)，殺菌作用呈濃度依賴性，隨著血藥峰濃度升高，殺菌活性增強(qiáng)，具有較長的抗菌后效應(yīng)，但治療窗窄，不良反應(yīng)較常見，主要為耳毒性和腎毒性。氨基糖苷類修飾酶和16s rRNA甲基化酶是其最主要的耐藥機(jī)制，前者修飾氨基糖苷類抗生素側(cè)鏈上的氨基和羥基，后者甲基化修飾氨基糖苷類抗生素的作用靶點(diǎn)16s rRNA，兩種機(jī)制都可以有效阻斷氨基糖苷類抗生素與靶點(diǎn)結(jié)合，使藥物失去抗菌活性。鮑曼不動桿菌可通過表達(dá)氨基糖苷類修飾酶產(chǎn)生耐藥性。2016 年美國傳染病學(xué)會和美國胸外科學(xué)會制訂的成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(HAP/VAP)治療指南及《熱病-桑德?？刮⑸镏委熤改稀方ㄗh，對腎功能正常的非肥胖患者，阿米卡星每日給藥劑量為15～20 mg/kg[5]。氨基糖苷類藥物一日一次給藥，既可達(dá)到治療效果，又可以減少毒性，簡化給藥和監(jiān)測的過程。

3.2.2 重癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥動學(xué)變化 本例患者痰、血培養(yǎng)為多重耐藥的鮑曼不動桿菌。血流感染的重癥患者需要結(jié)合抗菌藥物藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)/藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)給藥。重癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥動學(xué)變化較大，表現(xiàn)為表觀分布容積(volume of distribution，Vd)增加，導(dǎo)致氨基糖苷類藥物的血清藥物峰濃度下降；細(xì)菌的內(nèi)毒素導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生，影響血管內(nèi)皮功能和增加滲透性；患者出現(xiàn)水腫，從而增加Vd和降低抗生素的血藥濃度。Gálvez等[6]的研究表明，每日劑量為30 mg/kg的阿米卡星與15 mg/kg或25 mg/kg的日劑量相比，呈現(xiàn)明顯更高的峰濃度，且與更高的腎毒性無關(guān)，提示標(biāo)準(zhǔn)方案(每天15 mg/kg)可能不足以使重癥患者達(dá)到推薦的峰濃度。充足的藥物首劑量對保持有效的藥物濃度具有重要作用，可以減少細(xì)菌耐藥性發(fā)生。Roger等[7]發(fā)現(xiàn)重癥患者使用高劑量阿米卡星(25 mg/kg)、通過延長給藥間隔至36～48 h，并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)可有助于達(dá)到理想的PK/PD目標(biāo)值。本文的患者身高160 cm，體重52.5 kg，肌酐清除率116 ml/min，臨床藥師建議給予阿米卡星初始劑量0.8 mg，qd，ivgtt。

3.2.3 阿米卡星的藥物濃度監(jiān)測 氨基糖苷類抗生素臨床療效與藥物峰濃度和最低抑菌濃度比(cmax/MIC) 有關(guān)，當(dāng)cmax/MIC≥8 時(shí)，臨床治愈率可達(dá)90%[8]。有研究顯示，當(dāng)病原體MIC≤4 mg/L，阿米卡星給藥劑量為15 mg/kg時(shí)，90%的患者可達(dá)PK/PD目標(biāo)值(cmax/MIC≥8)[9]。當(dāng)cmax/MIC≥10時(shí)，氨基糖苷類即可達(dá)到快速殺菌作用，亦可防止耐藥性的出現(xiàn)。根據(jù)《熱病-桑德?？刮⑸镏委熤改稀吠扑]，阿米卡星每日給藥一次的目標(biāo)谷濃度(ctrough)<1 μg/ml，目標(biāo)峰濃度(cmax)56～64 μg/ml。本例中根據(jù)患者體重、生化指標(biāo)等，初始給藥劑量為0.8 g，qd，監(jiān)測血藥濃度、腎功能；兩周后監(jiān)測阿米卡星的cmax為68 μg/ml，ctrough為10 μg/ml，高于推薦的濃度范圍。

老年人Vd低于成年人，氨基糖苷類抗生素消除速率較慢。Fraisse 等[10]在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，對年齡>75 歲、使用慶大霉素和阿米卡星的184 例老年患者進(jìn)行調(diào)查，37例測定了cmax的患者中有9例采用經(jīng)驗(yàn)性治療方案，僅1例cmax值達(dá)到推薦值，根據(jù)MIC值給藥的患者，有27%的cmax達(dá)到了推薦值。40例患者血肌酐水平上升25%，具有潛在的腎毒性。56例使用阿米卡星給藥劑量為每日(13.5±4.4) mg/kg(3.8～25 mg/kg)，10例患者測定了cmax值，14例患者測定了ctrough值，其中25%的患者ctrough值達(dá)到要求(阿米卡星ctrough<2.5 mg/L)。本例患者未出現(xiàn)肌酐值上升，為確保用藥安全，臨床藥師調(diào)整阿米卡星劑量為0.4 g，qd。氨基糖苷類藥物有腎、耳毒性，給予相同劑量藥物后患者間的血藥濃度存在較大差異，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，有助于醫(yī)師和臨床藥師及時(shí)調(diào)整給藥劑量，控制藥物cmax和/或ctrough，提高療效，顯著降低藥物毒性。