張海洲 胡蕓蕓 馬夢(mèng)圓 杭永付,*

(1蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006；2蘇州市相城人民醫(yī)院藥劑科，蘇州 215131；3徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，徐州 221004)

萬古霉素是一種三環(huán)糖肽類窄譜抗生素，主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)[1]、腸球菌等革蘭陽性菌引起的如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎和腦膜炎等。我國學(xué)者采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了對(duì)萬古霉素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性[2]，結(jié)果顯示萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)能顯著增加臨床有效率，降低腎毒性發(fā)生率。ICU患者因其特殊的病理生理情況也是需要監(jiān)測(cè)的對(duì)象之一。文中也提出了不同人群的目標(biāo)濃度范圍，但均是基于國外人群的數(shù)據(jù)，對(duì)ICU人群也并未特別提出目標(biāo)范圍。隨著TDM技術(shù)的迅速發(fā)展，國內(nèi)大型綜合性醫(yī)院多數(shù)均開展了血藥濃度監(jiān)測(cè)，積累了大量數(shù)據(jù)，但如何用好這些數(shù)據(jù)，如何結(jié)合患者情況制定個(gè)體化給藥方案顯得迫在眉睫。

決策分析是運(yùn)籌學(xué)的一個(gè)分支。20世紀(jì)80年代國外才開始將決策分析結(jié)合TDM技術(shù)應(yīng)用于臨床藥理學(xué)[3]。決策分析可以用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，治療方案選擇等方面。然而目前尚未見國內(nèi)學(xué)者運(yùn)用決策分析法來分析萬古霉素濃度與療效和腎毒性之間的關(guān)系。本研究將決策分析和ICU患者中萬古霉素TDM相結(jié)合，為ICU患者萬古霉素的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過信息系統(tǒng)回顧性查詢2016年1月—2017年12月入住我院ICU，使用萬古霉素并進(jìn)行TDM監(jiān)測(cè)的患者病歷，記錄住院號(hào)、性別、年齡、體重、感染類型、萬古霉素用藥方案、TDM結(jié)果、合并用藥情況、用藥前后肌酐值及細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果等信息，并且統(tǒng)計(jì)分析住院患者的臨床療效、腎毒性及給藥方案和腎毒性之間的關(guān)系。本研究中收集的萬古霉素血藥濃度值均為谷濃度。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②疑似或明確的苯唑西林耐藥革蘭陽性菌感染；③靜脈使用萬古霉素≥3d；④進(jìn)行萬古霉素TDM，測(cè)定谷濃度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①行腹膜透析或血液透析；②有萬古霉素過敏；③資料獲取不全；④萬古霉素隨機(jī)濃度點(diǎn)；⑤明確是革蘭陰性菌感染。

1.2 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

分離出的細(xì)菌經(jīng)法國Bio-Merieux公司VITEK MS質(zhì)譜鑒定儀鑒定。腸球菌紙片法藥物均購自英國Oxoid公司，MIC值儀器法藥敏鑒定卡AST-GP67購自法國Bio-Mérieux公司；質(zhì)控菌株為糞腸球菌ATCC29212、金黃色葡萄球菌ATCC29213。藥敏判讀結(jié)果參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)M100-S19標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方案及血藥濃度測(cè)定

萬古霉素使用方案根據(jù)患者具體感染嚴(yán)重程度，感染部位、腎功能情況等，選擇靜脈給藥，日劑量范圍從0.5～4g。肌酐清除率(CrCl)計(jì)算采用Cockcroft-Gault 公式：Ccr(mL/min)=(140-年齡)×體重(kg)/(血肌酐值×K)。當(dāng)血肌酐單位為μmol/L，K=0.81；女性患者計(jì)算結(jié)果再乘以0.85。達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥前0.5h抽取靜脈血2mL，送臨床檢測(cè)中心檢測(cè)濃度，方法采用西門子Viva-E血藥濃度分析儀和萬古霉素檢測(cè)試劑盒，以酶放大免疫測(cè)定法檢測(cè)。

1.4 療效判斷及ADR識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)

以《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]為依據(jù)評(píng)價(jià)療效。該原則將臨床療效分為：①臨床治愈；②臨床無效。臨床治愈：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常。臨床無效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。細(xì)菌學(xué)療效分為①清除；②假定清除；③未清除；④假定未清除。①和②合并為清除，③和④合并為未清除。綜合療效分為①痊愈：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床治愈，且細(xì)菌清除或假定清除；②無效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床無效或者細(xì)菌未清除或假定未清除，或者兩者兼有。

由《改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南》[5]對(duì)急性腎損傷的定義評(píng)判腎損傷：①48h內(nèi)血肌酐(Scr)增高≥26.5μmol/L；或②Scr增高至≥基礎(chǔ)值的1.5倍，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前7d之內(nèi)；或 ③持續(xù)6h尿量＜0.5mL/(kg·h)。

1.5 決策分析法

1.5.1 決策矩陣

將萬古霉素血藥濃度分成幾個(gè)層次，統(tǒng)計(jì)每一層次有效與無效頻數(shù)，構(gòu)成2×2決策矩陣(表1)，決策矩陣可以把血藥濃度與療效和ADR聯(lián)系起來，用來判斷TDM的價(jià)值。真陽性TP=a/(a+b)，假陽性FP=c/(c+d)，真陰性TN=d/(c+d)，假陰性FN=c/(c+d)。靈敏度用FP表示，指識(shí)別有效與發(fā)生腎毒性能力的強(qiáng)弱，特異性用TN表示，指鑒別有效與無效、有腎毒性與無腎毒性的能力。TP與FP的比值稱為似然比(LR)，即LR=TP/FP。在某一濃度層次內(nèi)LR值越大，則TDM越有意義[6]。似然比是反映真實(shí)性的一種指標(biāo)，屬于同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)。本文計(jì)算的似然比是陽性似然比，說明篩檢試驗(yàn)正確判斷陽性的可能性是錯(cuò)誤判斷陽性可能性的倍數(shù)。比值越大，試驗(yàn)結(jié)果陽性時(shí)為真陽性的概率越大。本研究中ICU患者由血藥濃度＜5、5～10、10～15、15～20、20～25和＞25mg/L分為6個(gè)層次。統(tǒng)計(jì)各層次中有效、無效、有或無腎毒性的例數(shù)。計(jì)算出真有效率(TEPR)、假有效率(FEPR)、真有腎毒性率(TSPR)、假有腎毒性率(FSPR)。

表1 2×2決策矩陣Tab.1 2×2 decision matrix

1.5.2 事前概率和事后概率

在未得到TDM結(jié)果前，通過經(jīng)驗(yàn)給藥達(dá)到有效治療或發(fā)生腎毒性的概率，即事前概率，記作P(D)。得到TDM結(jié)果后，由公式P(D/SDC)=P(D)/{P(D)+[1-P(D)]/LR}，計(jì)算患者的有效或腎毒性發(fā)生率即事后概率，記作P(D/SDC)，SDC表示血藥濃度的層次。本研究中，臨床療效方面以本研究統(tǒng)計(jì)的62.7%為事前概率；腎毒性方面以《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[7]中腎損害發(fā)生率5%為事前概率。通過貝葉斯定理中的公式計(jì)算出各層次中統(tǒng)計(jì)例數(shù)的有效率和腎毒性事后概率。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

本研究共納入患者126例，其中女48例，男78例，年齡分布在18～96歲，平均(61.5±20.6)歲，＞60歲的79例，占62.70%；ICU患者住院期間萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)次數(shù)共有272次。感染疾病分布情況：呼吸系統(tǒng)感染87例，消化系統(tǒng)感染14例，泌尿系統(tǒng)感染16例，神經(jīng)系統(tǒng)感染10例，皮膚軟組織感染8例，腹腔感染19例，血流感染37例，縱膈感染1例，多發(fā)傷19例。合并2種感染的53例，存在多系統(tǒng)感染的15例。

2.2 療效和腎毒性發(fā)生情況

126例ICU患者的臨床結(jié)局分別為：痊愈79例，無效47例。即臨床治療有效率為62.70%，失敗率為37.30%。使用萬古霉素后出現(xiàn)腎損傷的患者有20例，所占比例為15.87%。

2.3 療效及腎毒性與濃度的關(guān)系

126例患者各血藥濃度范圍內(nèi)療效分布及ADR分布見表2～3。有效病例中濃度在5～20mg/L范圍內(nèi)占46.04%。發(fā)生腎毒性患者中濃度＞25mg/L占11.9%。無效病例中濃度＞25mg/L的占比最多，為14.29%。

2.4 療效及腎毒性的似然比、事后概率

126例患者各血藥濃度范圍內(nèi)療效和腎毒性LR及P(D/SDC)見表4～5。濃度在5～20mg/L范圍內(nèi)療效的LR為1.19～2.38，P(D/SDC)為66.67%～80%。濃度＞20mg/L范圍時(shí)療效的LR為0.52，P(D/SDC)為46.67%，出現(xiàn)明顯下降。濃度在5～25mg/L范圍內(nèi)ADR的LR為0.5～0.82，P(D/SDC)為0.02%～0.04%。濃度＞25mg/L時(shí)內(nèi)ADR的LR為4.68，P(D/SDC)為0.19%，出現(xiàn)明顯上升。

表2 不同萬古霉素血藥濃度下的療效分布Tab.2 The efficacy distribution at different serum vancomycin level

表3 不同萬古霉素血藥濃度下的ADR分布Tab.3 The ADR distribution at different serum vancomycin level

表4 不同血藥濃度層次下療效的LR和P(D/SDC)Tab.4 LR and P(D/SDC)of efficacy at different serum level

表5 不同血藥濃度層次下ADR的LR和P(D/SDC)Tab.5 LR and P(D/SDC)of efficacy at different serum level

3 討論

本研究通過收集2016—2017年我院ICU使用萬古霉素且TDM監(jiān)測(cè)的病例，利用決策分析法中的似然比、事后概率來分析討論萬古霉素血藥濃度、臨床療效、腎毒性之間的關(guān)系，期望為臨床特別是ICU更合理的解讀藥物濃度結(jié)果，探討萬古霉素的有效范圍，促進(jìn)合理用藥提供參考。

血藥濃度與療效方面，由表2可見，臨床治療有效患者的萬古霉素血藥濃度大多集中在5～20mg/L，而無效患者的萬古霉素血藥濃度則分布在＞25mg/L；表4中萬古霉素血藥濃度＞20mg/L時(shí)LR＜1，表示TEPR＜FEPR，事后概率由66.67%降到46.67%，降幅較大，提示此范圍內(nèi)血藥濃度與療效相關(guān)性較差；而當(dāng)血藥濃度處于5～20mg/L時(shí)LR＞1，表示TEPR＞FEPR，事后概率范圍在66.67%～80%之間，說明此范圍內(nèi)血藥濃度與臨床療效相關(guān)性良好。另外，萬古霉素血藥濃度分布在5～15mg/L時(shí)LR值相差不大，與分布在15～20mg/L時(shí)LR值有差異，但20～25mg/L時(shí)LR值＜1，且P(D/SDC)下降明顯，可看出TEPR差異較大，說明20mg/L可作為治療的上限。因＜5mg/L范圍內(nèi)無病例，缺乏數(shù)據(jù)，故可以5mg/L作為治療的下限。本研究結(jié)果建議與療效相關(guān)的萬古霉素濃度范圍為5～20mg/L。這與張宏亮等[8]研究認(rèn)為的中國成人萬古霉素濃度谷值宜采用5～15mg/L相似。目前臨床上萬古霉素的普遍使用，導(dǎo)致了MRSA菌對(duì)萬古霉素的敏感性降低。指南指出萬古霉素血藥濃度＞10mg/L時(shí)可減少或延緩耐藥[9]。故結(jié)合指南，建議ICU中萬古霉素治療范圍維持在10～20mg/L較為合適。這與相關(guān)文獻(xiàn)中所推薦的ICU患者使用萬古霉素治療的血藥濃度范圍一致[2]。

血藥濃度與腎毒性方面，從表4看出，血藥濃度＞25mg/L時(shí)LR值為4.68，較20～25mg/L時(shí)的0.82有較大差異，提示濃度＞25mg/L時(shí)發(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)大幅提升，且事后概率也最大，說明腎毒性發(fā)生率高，故25mg/L可作為萬古霉素腎毒性的上限。許金紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)ICU患者萬古霉素血藥濃度在20mg/L以上時(shí)BUN、SCr和Ccr顯著增加，李剛等[11]研究發(fā)現(xiàn)濃度＞15mg/L是腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示預(yù)測(cè)腎毒性的血藥濃度臨界值還存在爭(zhēng)議，可能與人群、萬古霉素監(jiān)測(cè)方法不同有關(guān)，還需進(jìn)一步研究。

由于本研究屬回顧性分析，病例數(shù)有限，ICU患者病情復(fù)雜，血藥濃度會(huì)波動(dòng)等因素可能在某種程度上會(huì)導(dǎo)致偏差。另外培養(yǎng)陰性的病例屬于經(jīng)驗(yàn)用藥，無法評(píng)判病原菌，可能會(huì)高估萬古霉素的有效率，對(duì)結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生影響。仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 小結(jié)

綜上，本研究結(jié)果表明ICU患者中使用萬古霉素治療革蘭陽性菌感染時(shí)建議萬古霉素谷濃度控制在10～20mg/L，谷濃度＞25mg/L時(shí)腎損害風(fēng)險(xiǎn)增加。但考慮到目前尚缺乏高級(jí)別的證據(jù)，因此有待進(jìn)一步的研究。