劉 敏 ，曾雙雙 ，魏 潔 ，顏元良 ，龔志成 △

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410008；2.中南大學(xué)醫(yī)院藥學(xué)研究所，湖南 長沙 410008；3.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心＜湘雅＞，湖南 長沙 410008）

帕金森病是繼阿爾茨海默病后第二常見的神經(jīng)退行性疾?。?］。2016年，該病影響了 600萬人，導(dǎo)致全球約283 200人死亡，1990年至2016年患病人數(shù)增長117%，死亡人數(shù)增長148%［2］。目前尚無治愈該疾病的方法，可用療法僅用于治療該疾病的癥狀。作為帕金森病的一線藥物，左旋多巴能較好地改善運動癥狀和日常生活活動能力，以及較少不良反應(yīng)（包括過度嗜睡、幻覺和沖動控制障礙）發(fā)生，但會導(dǎo)致異動癥等運動并發(fā)癥［3］。左旋多巴誘導(dǎo)異動癥（LID）多發(fā)于長期用藥的帕金森患者，主要表現(xiàn)為運動機(jī)能亢進(jìn)癥狀及其集合，嚴(yán)重時具有致殘性［4］。左旋多巴長期治療后，帕金森患者異動癥的發(fā)病率達(dá)80%［5-6］，目前尚缺乏有效的治療藥物，發(fā)生機(jī)制也尚不明確。LID的診斷和評估主要依賴于臨床病史采集，癥狀的觀察和量表評分。本研究中將基于某三甲醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行回顧性分析，研究LID發(fā)生的影響因素，以篩選潛在標(biāo)志物?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016 年版）》［7］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷不明確或懷疑帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；既往行帕金森相關(guān)腦部手術(shù)（腦深部電極刺激術(shù)、細(xì)胞刀、丘腦毀損術(shù)等）；其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾??；左旋多巴治療時間低于1個月［8］。

資料選?。哼x取2017年1月1日至2018年12月31日我院神經(jīng)內(nèi)科（神經(jīng)變性遺傳專科）出院診斷為帕金森病的患者病歷313份?；卺t(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集信息，包括患者一般信息（性別、年齡、合并疾病、日常生活能力評定量表得分、異動癥發(fā)生信息、用藥信息等）、入院血生化檢查（肝功能、腎功能、血糖、血脂等）、入院血常規(guī)檢查（白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、白細(xì)胞分類計數(shù)等）。分為LID組（64例）和非LID組（249 例）。

1.2 方法

為進(jìn)行不同個體用藥方案的劑量比較，各藥物使用情況按每日左旋多巴等效劑量（LED）處理，每日LED（mg）＝多巴絲肼片中左旋多巴劑量×（1+恩他卡朋使用有無×0.33）+左旋多巴控釋制劑中左旋多巴劑量×0.75+普拉克索 ×100+司來吉蘭×10+雷沙吉蘭×100+金剛烷胺×1。無論恩他卡朋劑量如何，左旋多巴劑量乘以 0.33，得到恩他卡朋 LED［9］。對病程、發(fā)病年齡、左旋多巴治療時間及日常生活能力評分進(jìn)行分段處理。病程劃分［10］：＜5 年，5 ～9 年，＞9 年。發(fā)病年齡［11］：＜45 歲，45 ～58 歲；＞58 歲。左旋多巴治療時間［12］：＜4 年，4～8年，＞9年。日常生活能力量表：按照Barthel指數(shù)量表得分分級［13］，即 100分，61～99分，41 ～60分，≤40分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。連續(xù)變量以平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差描述，分類變量以數(shù)量（百分比）描述。利用單因素Logistic回歸分析，得到存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）的特征變量后，檢查共線性，再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出具有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)（P＜0.05）。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征及LID發(fā)生情況描述

共納入患者313例，其中男160例，女153例；平均年齡（61.84 ±11.05）歲；平均病程（6.96 ±4.77）年；平均發(fā) 病 年齡（54.89 ±11.39）歲 ；平均每日 LED（576.72 ±211.18）mg ／d；合并疾病中，高血壓發(fā)病率最高（29.39%）；患者日常生活能力評分主要分布于61～99分段，共 183例（58.47%），表明患者生活基本可以自理。此外，313例患者中，LID患者 64例（20.45%），非 LID 患者 249 例（79.55%）。

男性PD患者中，LID發(fā)生率為14.38%，女性患者中發(fā)病率較高，為26.80%。病程＜5年的占5.56%，5～9年的占24.80%，＞9年的占33.75%，隨著病程的進(jìn)展，LID發(fā)生率增大。發(fā)病年齡＜45歲的占39.29%，45～58歲的占 21.26%，＞58歲的占 11.54%，發(fā)病年齡越小，LID發(fā)生率越高。左旋多巴治療時間＜4年的占5.52%，4～8 年的占 27.19% ，＞8 年的占 46.30% ，隨著治療時間的延長，LID發(fā)生率升高。

2.2 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

LID與非LID患者臨床特征比較，納入的13項變量中，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在LID組中，帕金森患者男女比例明顯下降，病程明顯更長，左旋多巴治療時間明顯更長，每日LED明顯增大，前列腺疾病發(fā)病率明顯更高（P＜0.05）。

納入的肝功能、腎功能等22項血生化檢查指標(biāo)中，與非LID組相比，LID組患者中總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿酸水平明顯較低（P＜0.05）；高密度脂蛋白（HDL），高密度脂蛋白 ／三酰甘油（HDL ／TG）水平明顯較高（P＜0.05）。納入的白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)等21項血常規(guī)指標(biāo)中，與非LID組相比明顯較低（P＜0.05）。

2.3 多因素Logistic回歸分析

單因素Logistic分析結(jié)果具有差異的13項變量和指標(biāo)，經(jīng)進(jìn)一步線性回歸共線性診斷發(fā)現(xiàn)，總膽紅素（VIF ＝15.237）和直接膽紅素（VIF ＝15.220）兩者間存在共線性關(guān)系（VIF＞ 10），白細(xì)胞分類計數(shù)（VIF＝104.421）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（VIF ＝78.669）及淋巴細(xì)胞計數(shù)（VIF ＝18.753）三者存在共線性關(guān)系（VIF ＞10）。因此根據(jù)VIF大小逐步剔除變量，將白細(xì)胞分類計數(shù)、總膽紅素排除在多因素Logistic分析之外［14］，將剩余11項納入多因素分析。

表1 單因素Logistic回歸分析結(jié)果［例（%），± s］

表1 單因素Logistic回歸分析結(jié)果［例（%），± s］

注：LED為左旋多巴等效劑量，HDL／TG為高密度脂蛋白／三酰甘油。下表同。

變量與指標(biāo)P值LID組（n＝64） 非 LID組（n＝249）病程 ＜5年［例（% ）］ 5～9年＞9年發(fā)病年齡 ＜45歲［例（% ）］ 45 ～58歲＞58歲左旋多巴治療時間 ＜4年［例（% ）］ 4～8年＞8年前列腺疾?。劾?）］每日LED（images/BZ_7_2105_1745_2132_1780.png±s，mg／d）總膽紅素（images/BZ_7_2105_1745_2132_1780.png±s，μmol／L）直接膽紅素（X ±s，μmol／L）肌酐（images/BZ_7_2105_1745_2132_1780.png±s，μmol／L）尿酸（X ±s，μmol／L）高密度脂蛋白（images/BZ_7_2105_1745_2132_1780.png±s，μmol／L）HDL ／TG（images/BZ_7_2105_1745_2132_1780.png±s）白細(xì)胞計數(shù)（（images/BZ_7_2105_1745_2132_1780.png±s，109／L）中性粒細(xì)胞計數(shù)（X ±s，109／L）淋巴細(xì)胞計數(shù)（X ±s，109／L）6（9.38）31（48.44）27（42.19）22（34.38）27（42.19）15（23.44）8（12.50）31（48.44）25（39.06）9（14.06）717.58 ±181.29 8.78 ±3.74 3.92 ±1.56 76.76 ±17.01 262.52 ±64.80 1.33 ±0.37 0.31 ±0.09 5.34 ±1.47 3.24 ±1.19 1.49±0.61 102（41.96）94（37.75）53（21.29）34（13.65）100（40.16）115（46.18）137（55.02）83（33.33）29（11.65）73（29.32）540.52 ±203.28 10.49 ±5.41 4.63 ±2.21 84.54 ±19.03 287.65 ±75.02 1.21 ±0.31 0.28 ±0.08 5.99 ±1.80 3.64 ±1.48 1.71±0.64＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001 0.012＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001 0.016＜ 0.001 0.017 0.017 0.004 0.015 0.006 0.038 0.009 0.046 0.014

經(jīng)多因素Logistic回歸分析，結(jié)果見表2。可見，發(fā)病年齡是LID的顯著相關(guān)因素（P＝0.018），其中與＜45歲組相比，45～58歲組有顯著差異，為LID保護(hù)因素 ［OR＝0.312，95%CI（0.124 ～0.786），P＝0.014］；＞58歲組也有顯著差異，同為保護(hù)因素［OR＝0.261，95%CI（0.096 ～ 0.711），P＝ 0.003］。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

左旋多巴治療時間是LID的顯著相關(guān)因素（P＝0.004），其中與 ＜4年組相比，4～8年組有顯著差異，為LID 危險因素 ［OR＝4.305，95%CI（1.276 ～14.520），P＝0.019］；＞8年組也有顯著差異，同為LID危險因素［OR＝ 15.452，95%CI（3.133 ～76.206），P＝ 0.001］。

每日 LED 為 LID 危險因素［OR＝1.004，95%CI（1.002 ～1.006），P＜0.001］，直接膽紅素為保護(hù)因素［OR＝ 0.777，95%CI（0.619 ～ 0.975），P＝ 0.029］，肌酐為保護(hù)因素 ［OR＝0.969，95%CI（0.942 ～0.997），P＝0.028］，淋巴細(xì)胞計數(shù)也為保護(hù)因素［OR＝0.510，95%CI（0.270 ～ 0.962），P＝ 0.038］。

綜上所述，發(fā)病年齡低于45歲，左旋多巴治療時間不少于4年，每日LED較高，以及直接膽紅素、肌酐、淋巴細(xì)胞計數(shù)水平較低均與較高的LID發(fā)生率明顯相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

目前已有較多研究發(fā)現(xiàn)，患者每日LED、發(fā)病年齡、左旋多巴治療時間與帕金森病患者LID的發(fā)生相關(guān)，與本研究結(jié)果相符，但還需進(jìn)一步研究。

本研究中，LID發(fā)生率為20.45%。一項來自基于中國帕金森病患者（2006年12月至2007年5月）的大型橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，LID 的整體發(fā)病率為 8.6%［11］，本研究中，LID發(fā)生率較高，這可能與日漸增大的左旋多巴藥物使用及研究樣本的地區(qū)差異有關(guān)。一項基于帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物研究（PPMI）數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究中，PD患者（2011年1月至2012年12月）LID發(fā)生率為27.4%［15］，而國內(nèi)LID發(fā)生率低于國外，這可能是因國內(nèi)該地區(qū)左旋多巴的使用量小于國外［16］。因此，可認(rèn)為左旋多巴使用量的增大會導(dǎo)致LID發(fā)生率的增高。本研究中也發(fā)現(xiàn)較高的每日LED與較高的LID發(fā)生率具有相關(guān)性，與之相符。治療5年后，40～49歲患者的異動癥發(fā)病風(fēng)險為70%，50～59歲年齡組降至42%，60～69 歲為 33%，70～79 歲為 24%［17］。隨著發(fā)病年齡的增大，異動癥風(fēng)險相對較低，發(fā)病年齡小是LID的一項危險因素，同時本研究變化趨勢也與之一致。關(guān)于左旋多巴治療時間是否與LID的發(fā)生相關(guān)仍存在一定爭議。一項10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用3，5，7，10年后，LID 發(fā)生率分別為 25% ，38% ，47.6% ，71%［10］，左旋多巴治療時間是LID的一項影響因素。一項為期4年的多中心研究中，調(diào)查了大量帕金森患者，通過多變量分析，發(fā)現(xiàn)LID與左旋多巴治療的持續(xù)時間無關(guān)，而是與更長的病程和更高的左旋多巴日劑量相關(guān)［18］。

本研究中發(fā)現(xiàn)，較低水平的直接膽紅素、肌酐、淋巴細(xì)胞計數(shù)與較高的LID發(fā)生率明顯相關(guān)（P＜0.05），可以作為LID的潛在生物標(biāo)志物，但目前暫未見與之有關(guān)的報道。膽紅素主要來自血紅蛋白的分解，包括間接膽紅素和直接膽紅素。膽紅素過量會對人體造成損害，但適宜水平的膽紅素是一種內(nèi)源性抗氧化劑［19］，在血漿中起著重要的抗氧化功能，其水平增高能有效抵御氧化應(yīng)激。不同類型的膽紅素均有有效的抗氧化作用，清除自由基，防止脂質(zhì)過氧化［20］。雖然尚未發(fā)現(xiàn)膽紅素與LID相關(guān)的報道，但血清膽紅素濃度降低的人群可能缺乏內(nèi)源性防御系統(tǒng)，而導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽和其他自由基破壞黑質(zhì)中的多巴胺能細(xì)胞［21］。目前，異動癥發(fā)病機(jī)制并不明確，但帕金森病的嚴(yán)重程度是其發(fā)病的基礎(chǔ)［22］，帕金森病嚴(yán)重程度又與顯著的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)變性丟失所致的多巴胺遞質(zhì)降低的程度一致［1］。因此可推測，直接膽紅素在LID發(fā)展過程中有一定保護(hù)作用。

肌酐由磷酸肌酸經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)非酶反應(yīng)生成，在腎臟功能正常情況下，肌肉發(fā)達(dá)的男性所產(chǎn)生的肌酐相對較高，同時年齡較大的老年人肌酐陽性率較高［23］。本研究中，LID組女性比例高于非LID組。此外，由于發(fā)病年齡早的帕金森病患者LID風(fēng)險較高，故推測性別和年齡可能是導(dǎo)致LID患者肌酐水平偏高的原因之一。肌酸可通過保護(hù)肌體免受MPTP誘導(dǎo)多巴胺耗竭，而起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用［24］。同時，肌酸在改善線粒體功能方面的有效性已經(jīng)得到證實［25］，且可作為線粒體功能障礙的生物標(biāo)志物［26］。本研究認(rèn)為，由于肌酸的變化和其他因素的影響，會導(dǎo)致肌酐濃度在兩組間存在一定差異，但仍需進(jìn)一步研究證實。

淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，是細(xì)胞參與免疫應(yīng)答的重要成分，按其發(fā)生遷移、表面分子和功能的不同，可分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞降低促進(jìn)帕金森病的發(fā)生，還發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量浸潤，而外周減少，這可能與帕金森病發(fā)病引起的大腦皮質(zhì)中樞神經(jīng)體液免疫調(diào)節(jié)力減弱有關(guān)［27］。一項關(guān)于中國人群中帕金森病患者淋巴細(xì)胞亞群變化的研究發(fā)現(xiàn)，一些外周血淋巴細(xì)胞亞群隨帕金森病嚴(yán)重程度而改變，自然殺傷細(xì)胞和外周血CD3+T細(xì)胞可能是值得考慮作為帕金森病進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物［28］。由于LID與帕金森病進(jìn)展的關(guān)系，故可認(rèn)為淋巴細(xì)胞計數(shù)一定程度上能預(yù)測LID的發(fā)生，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

由此可推測，檢查血液中直接膽紅素、肌酐及淋巴細(xì)胞計數(shù)水平可能是LID的潛在生物標(biāo)志物。每日LED、左旋多巴治療時間、發(fā)病年齡為LID的影響因素。但由于樣本和病歷系統(tǒng)存在一定的局限性，導(dǎo)致所能獲取的檢查指標(biāo)不夠全面。同時，研究數(shù)據(jù)存在一定的局限性，主要由于對LID的診斷評估可能不夠準(zhǔn)確，雖然已有研究證明特定的量表可用于LID的診斷評估，但仍舊沒有定性定量指標(biāo)可用于LID的診斷評估，因此并未對不同類型的LID進(jìn)行區(qū)別確定，需要進(jìn)一步的研究明確其相關(guān)性的原因。一旦此3項檢查指標(biāo)的潛在生物標(biāo)志物作用得到進(jìn)一步證明，由于其檢測的成本低及普遍性，這對于LID的預(yù)測將有重大意義。3項指標(biāo)的顯著相關(guān)性也提示需關(guān)注氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)在LID發(fā)病機(jī)制中的作用。

綜上所述，在使用左旋多巴治療帕金森病的過程中，需注意LED過大，左旋多巴治療時間較長信號，對于發(fā)病年齡較早的帕金森病患者要及時關(guān)注LID的發(fā)生，同時檢測直接膽紅素、肌酐及淋巴細(xì)胞計數(shù)水平，及時調(diào)整左旋多巴劑量及相關(guān)治療藥物，提高帕金森病患者的生存質(zhì)量，控制并延遲LID的發(fā)生。