梁麗麗，謝旭斐，謝立勇

（廣東省廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院中心藥房，廣東 廣州 510220）

心肌細(xì)胞能量代謝是影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）患者心功能的重要因素［1］。鹽酸曲美他嗪（TMZ）作為調(diào)節(jié)心肌能量代謝的藥物［2］，可通過(guò)減慢血清中游離脂肪酸的氧化速度，降低線粒體內(nèi)鈣離子聚集速率，改善心肌細(xì)胞膜兩側(cè)電位分布，影響心肌細(xì)胞電活動(dòng)，使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少，從而起到抗氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體等作用［3-4］；同時(shí)，可維持心肌細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），改善缺血部位受損心肌細(xì)胞的能量代謝，是目前臨床治療冠心病、心力衰竭及冠心病合并其他慢性疾病的藥物［5］。近年來(lái)，其臨床應(yīng)用不斷增多，用藥安全性問(wèn)題不容忽視，藥品不良反應(yīng)逐漸增多，給臨床使用帶來(lái)困擾［6］。本研究中對(duì)我院就診患者TMZ藥物的使用情況、血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床療效進(jìn)行分析，為臨床規(guī)范、合理性使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年6月至2018年6月就診并口服TMZ的住院患者3 352例，回顧性分析臨床資料，統(tǒng)計(jì)患者姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、臨床診斷、血清肌酐（SCr）水平、入院時(shí)間、出院時(shí)間等基本信息，以及TMZ的生產(chǎn)廠家、劑量、服藥頻次、服藥方法、服藥時(shí)間等。

1.2 方法

根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取服用鹽酸曲美他嗪片（Les Laboratoires Servier，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20120477，規(guī)格為每片20 mg）的患者病歷，按公式肌酐清除率（CCr）＝（140- 年齡）× 體質(zhì)量（kg）／72 ×SCr（mg／dL）［7］計(jì)算。參考文獻(xiàn)［8］及TMZ藥品說(shuō)明書(shū)中使用適應(yīng)證、禁忌證、用法用量及相關(guān)注意事項(xiàng)等規(guī)定對(duì)使用的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。1）適應(yīng)證：成年人中對(duì)冠心病心絞痛一線藥物治療癥狀控制欠佳或無(wú)法耐受的患者，可作為預(yù)防性治療，也可用于眩暈和耳鳴的輔助性對(duì)癥治療。2）禁忌證：對(duì)藥品任一組分過(guò)敏；患有帕金森病、帕金森綜合征、自主性震顫及其他相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙；合并嚴(yán)重腎功能衰竭（CCr＜ 30 mL ／min）；哺乳期通常不推薦使用。3）用法用量：每24 h 60 mg，每日3次，每次1片，三餐時(shí)服用。合并中度腎功能損傷患者（30 mL ／min≤CCr≤60 mL ／min）服用劑量為每24 h 40 mg，每日2次，每次1片，三餐時(shí)服用。4）注意事項(xiàng)：不作為心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療用藥，也不適用于不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的初始治療。心絞痛發(fā)作時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈病況應(yīng)重新評(píng)估，并調(diào)整治療方案（藥物治療和可能的血運(yùn)重建）。

根據(jù)病歷臨床診斷及CCr水平采用逐級(jí)遞進(jìn)方法評(píng)價(jià)。1）禁忌證用藥：凡病歷中出現(xiàn)“帕金森病”“帕金森綜合征”“自主性震顫”等疾病診斷者，或根據(jù)公式計(jì)算得出CCr水平＜30 mL／min者，或處于哺乳期的婦女服藥者；2）適應(yīng)證用藥：在排除“禁忌證用藥”后，再次查看診斷，若診斷中有“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”“眩暈綜合征”“耳鳴”等則判定；3）用法用量適宜：查看病歷，根據(jù) CCr水平判斷，若 CCr＞ 60 mL ／min，TMZ口服，每日 3次，每次 1片，若 30 mL／min≤CCr≤60 mL／min，TMZ口服，每日2次，每次1片，則判定。

結(jié)果評(píng)價(jià)：患者用藥排除了“禁忌證用藥”，且同時(shí)滿足“適應(yīng)證用藥”“用法用量適宜”3項(xiàng)者評(píng)價(jià)為“合理用藥”，否則為“不合理用藥”。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2013軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

患者性別、年齡、臨床診斷及使用量排名前10位的科室等資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1至表3。

表1 入選患者性別和年齡情況（n＝3 352）

表2 入選患者入院診斷情況（n＝3 352）

表3 入選患者科室分布情況（n＝3 352）

2.2 TMZ使用合理性評(píng)價(jià)

3 352例患者中，TMZ使用合理者1 982例（59.13% ），使用不合理者 1 370 例（40.87% ）。

禁忌證用藥：有132例存在禁忌證用藥，占總例數(shù)的3.94%，占不合理用藥例數(shù)的5.95%。其中以CCr＜30 mL／min時(shí)服用 TMZ最多，占 3.19%。詳見(jiàn)表 4。

表4 入選患者禁忌證用藥情況

超適應(yīng)證用藥：997例存在超適應(yīng)證用藥，占總例數(shù)的29.74%，占不合理用藥的72.78%。其中以高血壓性心臟病和心律失常超適應(yīng)證用藥占比最高，分別為5.25%和 16.23%。詳見(jiàn)表 5。

用法用量不適宜：241例為用藥時(shí)間不適宜，占總例數(shù)的7.19%，占不合理用藥的10.86%。詳見(jiàn)表6。

3 討論

生理情況下，心臟的收縮功能有賴于心肌細(xì)胞的代謝產(chǎn)生ATP，維持正常電生理活動(dòng)，而心肌細(xì)胞代謝則需要在氧氣參與下于線粒體內(nèi)進(jìn)行有氧糖酵解而產(chǎn)生能量［9］。但在大多數(shù)動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中，由于冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性病變，導(dǎo)致心肌局部供血減少，心肌細(xì)胞氧供不足，不能維持正常功能，導(dǎo)致患者頻繁出現(xiàn)胸悶、心悸、氣短等不適癥狀［10］。因此，降低冠脈粥樣硬化性病變下的心肌細(xì)胞氧耗，是冠心病藥物研發(fā)的作用機(jī)制之一。曲美他嗪能通過(guò)將心肌細(xì)胞的氧化底物脂肪酸轉(zhuǎn)化成為葡萄糖而釋放ATP，從而降低心肌細(xì)胞外源氧耗，故被認(rèn)為是具有優(yōu)化心肌能量代謝的藥物［11］。

表5 入選患者超適應(yīng)證用藥情況

表6 入選患者用法用量不適宜情況

TMZ化學(xué)名稱為1-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）哌嗪二鹽酸鹽，可通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降，從而保證細(xì)胞膜上離子泵的正常功能和Na+-K+流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［12］。動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示，TMZ能幫助維持心臟和神經(jīng)感覺(jué)器官在缺血和缺氧情況下的能量代謝，降低細(xì)胞內(nèi)的酸中毒和由缺血引起的透膜離子流的變化，減少缺血時(shí)和心肌再灌注時(shí)出現(xiàn)的多核中性粒細(xì)胞的移動(dòng)和浸潤(rùn)，還會(huì)縮小試驗(yàn)性心肌梗死的面積，且在產(chǎn)生這種作用的同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響［13-14］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMZ可增加冠脈血流儲(chǔ)備，第15天起能延遲運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的缺血的發(fā)生，能限制血壓的快速波動(dòng)，但對(duì)心率無(wú)明顯影響，能顯著降低心絞痛發(fā)作的頻率［15］。本研究結(jié)果顯示，3 352例患者有TMZ口服用藥史，年齡分布在40～80歲，男性多于女性，且疾病診斷中以冠心病診斷最多，心力衰竭次之。隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式的改變，冠心病的發(fā)病人群逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，40～60歲人群中發(fā)病率逐年上升，這與本研究結(jié)果相符。同時(shí)，冠心病發(fā)病的性別比例顯示，男性人群高發(fā)于女性人群，也與本研究結(jié)果一致。均提示TMZ廣泛應(yīng)用于中老年人群冠心病等心臟疾病。

TMZ主要通過(guò)腎臟代謝，但因中老年人群生理機(jī)能的減退，加上罹患多種疾病，常會(huì)導(dǎo)致腎功能降低，甚至出現(xiàn)腎功能損害，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎臟對(duì)藥物的代謝能力下降，TMZ的不合理應(yīng)用就會(huì)對(duì)腎臟造成負(fù)擔(dān)［16］。因此，臨床以 CCr＜ 30 mL ／min 作為應(yīng)用 TMZ 時(shí)腎功能的判定標(biāo)準(zhǔn)是有意義的。本研究結(jié)果顯示，3.19%的患者在CCr＜30 mL／min時(shí)仍口服用藥，共有241例因用法用量問(wèn)題而導(dǎo)致不合理用藥，且其中以30 mL／min≤CCr≤60 mL／min時(shí)服藥頻次錯(cuò)誤常見(jiàn)，多數(shù)患者在腎功能出現(xiàn)損傷時(shí)仍每日口服3次，增加了腎臟負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期會(huì)造成腎損害?？诜MZ后出現(xiàn)肢體震顫等運(yùn)動(dòng)障礙性不良反應(yīng)也較多見(jiàn)，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，不合理服用TMZ會(huì)出現(xiàn)帕金森癥狀或不寧腿綜合征［17-18］。入選患者中仍有13例合并有不自主性震顫，有6例有帕金森病，均為TMZ使用的禁忌證，屬不合理用藥。考慮原因，一方面與患者缺乏對(duì)該藥的全面認(rèn)識(shí)有關(guān)，另一方面與醫(yī)師的疏忽及對(duì)患者服藥指導(dǎo)不到位有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥物應(yīng)用規(guī)范的掌握，以及對(duì)患者的服藥方法宣教，指導(dǎo)合理用藥。

TMZ除了應(yīng)用于藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的冠心病、心絞痛等適應(yīng)證外，臨床也用于心律失常、心力衰竭、心肌病、高血壓性心臟病等，但目前關(guān)于TMZ是否能應(yīng)用于上述疾病的報(bào)道并不一致。張瑩等［19］的研究顯示，TMZ可應(yīng)用于心力衰竭，考慮與其可降低心血管事件發(fā)生率，增加左室射血分?jǐn)?shù)及減少左室舒末期內(nèi)徑有關(guān)。同時(shí)也有研究稱，TMZ可用于糖尿病合并冠心病的治療［20］。但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究證實(shí)，故不推薦長(zhǎng)期使用。本研究結(jié)果顯示，278例存在用藥時(shí)間不適宜情況，即在入院初就口服TMZ，這與藥品說(shuō)明書(shū)相悖。TMZ非冠心病治療一線藥物，因此臨床應(yīng)用要嚴(yán)格掌握用藥時(shí)機(jī)，不可盲目使用。

綜上所述，我院TMZ仍存在不合理用藥現(xiàn)象，突出表現(xiàn)在禁忌證用藥、超適應(yīng)證用藥、服藥時(shí)機(jī)不適宜和用法用量不規(guī)范等方面。建議臨床醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)該藥藥理作用及不良反應(yīng)的學(xué)習(xí)，嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)用藥，同時(shí)，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品使用規(guī)范的相關(guān)培訓(xùn)，促進(jìn)合理用藥。