甘元偉 梁江 鄭騰 徐宇 孔德忠

【摘 要】目的：分析中藥內(nèi)服湯劑治療濕熱證型結(jié)節(jié)性紅斑的組方用藥規(guī)律。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中治療濕熱證型結(jié)節(jié)性紅斑的文獻，收入有效處方，并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（v2.5）中，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法統(tǒng)計用藥頻次、藥物歸經(jīng)、組方規(guī)律、新處方。結(jié)果：共輸入56首處方，涉及151味中藥，其中用藥頻次≥20次的有11味，用藥歸經(jīng)頻次較高的是肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)，并得到常用核心組合12個，關(guān)聯(lián)規(guī)則20條，發(fā)現(xiàn)新方7首。結(jié)論：部分學(xué)者和醫(yī)家治療濕熱證型結(jié)節(jié)性紅斑是以四妙散為基礎(chǔ)的方藥，以涼血活血、解毒除濕為主，可明確其治療濕熱證型結(jié)節(jié)性紅斑的用藥規(guī)律。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)節(jié)性紅斑;濕熱證型;中醫(yī)傳承輔助平臺;用藥規(guī)律;四妙散;內(nèi)服湯劑

【ABSTRACT】Objective：To analyze the prescription and medication rule of Chinese medicinal decoction in treating nodular erythema of damp-heat syndrome.Methods：Literature on the treatment of nodular erythema with damp-heat syndrome was retrieved from databases of CNKI，Wanfang and Vip.Effective prescriptions were included in the TCM Inheritance and Assistance Platform（v2.5）.Unsupervised data mining methods such as association rules and complex system entropy clustering were used to count up the frequency of medication，meridian tropism，prescription laws and new prescriptions.Results：Fifty-six prescriptions involving 151 Chinese medicinals were inputted，of which 11 medicinals were used more than 20 times.The liver，heart and spleen meridians were more frequently targeted for meridian tropism.Twelve common core combinations and

20 association rules were obtained，and 7 new prescriptions were found.Conclusion：Most scholars and physicians treat nodular erythema of damp-heat syndrome with Simiao San（四妙散）as the basic prescription for cooling blood，promoting blood circulation，detoxification and dehumidification，which can clarify the medication rule of treating nodular erythema of damp-heat syndrome.

【Keywords】 nodular erythema;damp-heat syndrome;TCM Inheritance and Assistance Platform;medication law;Simiao San（四妙散）;decoction

結(jié)節(jié)性紅斑（erythema nodosum，EN）是一種好發(fā)于下肢皮膚的疼痛性紅斑樣皮損，一般認(rèn)為真皮脈管及脂膜炎癥是其病理因素[1]。目前，西醫(yī)治療以抗炎止痛抗過敏，合并結(jié)核的予抗結(jié)核治療為主;但均有不良反應(yīng)[2]。EN屬中醫(yī)學(xué)“瓜藤纏”范疇，臨床上以濕熱證型最為多見[3-5]，其他證型文獻報道較少，且以散在個案為主，故筆者選擇濕熱證EN作為研究對象。就濕熱證而言，目前各醫(yī)家處方用藥也各具特色，缺乏共性探討。中醫(yī)傳承輔助平臺的出現(xiàn)有望解決這一問題，該軟件可客觀搜集統(tǒng)計處方中的藥物頻次，找尋常見藥對、處方，便于揭示藥物內(nèi)在聯(lián)系。基于該軟件的研究方法，在痹病、失眠等疾病的組方規(guī)律探索中應(yīng)用甚多，且不局限于某一專家的個人經(jīng)驗，因此本研究借助該軟件對目前三大中文期刊數(shù)據(jù)庫中EN的中醫(yī)內(nèi)治方藥進行搜集、挑選、輸入平臺，以求探討中藥內(nèi)服湯劑治療濕熱證型EN組方用藥的共性規(guī)律，為今后總結(jié)EN濕熱證型治療的核心有效藥物組合進而探索療效機制的實驗研究打下基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 處方納入與篩選 計算機檢索1990年至

2019年中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫收錄的治療EN的中醫(yī)內(nèi)服湯劑處方，以“EN、EN臨床觀察及中醫(yī)內(nèi)服湯劑治療EN”為題名或關(guān)鍵詞收集已發(fā)表文章。篩選出符合EN西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，主治或功效明確用于濕熱證型EN[7]的方劑，剔除重復(fù)方劑、患者20例以下、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、有激素、抗結(jié)核藥物的臨床觀察，以及個案報道。共收集處方56個，涉及中藥151味。

1.2 處方數(shù)據(jù)錄入 將篩選出的處方由專人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（v2.5），數(shù)據(jù)由雙人負(fù)責(zé)交叉審核，以確保真實性、準(zhǔn)確性。中藥材名稱參照《中華人民共和國藥典》（2010版）進行標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一規(guī)范[8]。

1.3 數(shù)據(jù)分析 通過中醫(yī)傳承輔助平臺，首先對用藥頻次及歸經(jīng)由高到低排序;其次通過關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析運用Apriori算法及無監(jiān)督的熵層次聚類，對治療濕熱證型EN的中藥湯劑進行規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)展示，設(shè)置支持度為10，置信度為0.8;另外通過方劑之間的配伍規(guī)律，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，通過熵聚類方法分析，提取新處方。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計 運用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件“數(shù)據(jù)分析”板塊中的“頻次統(tǒng)計”功能進行用藥頻次統(tǒng)計，各個藥物按照用藥頻次由高到低排序，使用頻次≥20次的藥物有11味。其中使用頻次較高的中藥有赤芍、牛膝、當(dāng)歸、甘草、黃柏等，清熱涼血藥4味、補血活血藥2味、清熱解毒藥4味、健脾燥濕藥1味。見表1。

2.2 用藥歸經(jīng)頻次統(tǒng)計 納入方劑使用中藥歸經(jīng)頻次統(tǒng)計，使用頻次較高的是肝經(jīng)408次、心經(jīng)274次、胃經(jīng)263次、肺經(jīng)235次、脾經(jīng)220次等。見表2。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 運用Apriori算法及關(guān)聯(lián)規(guī)則對治療EN的中藥湯劑進行規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)展示，并設(shè)置不同的支持度及置信度對數(shù)據(jù)預(yù)讀及分析，設(shè)置支持度15，置信度0.7時能較好地反映出藥物之間的配伍規(guī)律，同時得到高頻藥物組合12個。常用藥物組合頻次排列前3位的分別為生地黃、牛膝，赤芍、牛膝，牛膝、黃柏。黃柏、赤芍、牛膝是與周圍藥物聯(lián)系緊密且出現(xiàn)頻率高的核心藥物。見表3 通過中醫(yī)傳承輔助平臺，設(shè)置支持度為10，置信度≥0.8，得到20條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其可用網(wǎng)絡(luò)展示圖表明藥物組合之間的關(guān)系。見圖1。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療EN藥物核心組合分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，通過熵聚類方法分析得出4個藥物及以上的核心組合7個，以此形成了7個治療EN的新處方。見表4。

3 討 論

EN是一種以下肢對稱分布的炎癥性皮膚結(jié)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)的結(jié)節(jié)性皮膚病?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，EN可能與免疫復(fù)合物和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機制有

關(guān)[9-10]。另有學(xué)者認(rèn)為，EN發(fā)病主要與結(jié)核桿菌、溶血性鏈球菌、沙門氏菌屬等感染相關(guān)[11]。此外，某些系統(tǒng)性疾病如結(jié)節(jié)病、克羅恩病、結(jié)締組織病等也可伴有EN[12]。目前，治療上尚無特效藥，主要以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等抗炎止痛對癥治療為主，且這些藥物有導(dǎo)致胃腸道不適、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的風(fēng)險[13]。在中醫(yī)古籍里詳細(xì)記錄了其病機[14]，《證治準(zhǔn)繩·瘍醫(yī)》認(rèn)為：“寒濕暑火侵入腠理所致?！泵鳌ね蹩咸谜J(rèn)為，本病發(fā)病部位“屬于足太陽經(jīng)，由臟腑之濕熱流注下部所致”?！夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣·脛部》認(rèn)為，本病亦是由濕熱之邪流注四肢肌膚所致?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對本病病機的認(rèn)識與古人相同，但也有創(chuàng)新發(fā)展。邊天羽[15]認(rèn)為，因素體陰虛，復(fù)感濕熱毒三邪耗傷營血;或是濕熱下注于經(jīng)脈，導(dǎo)致氣血失暢;或困脾傷脾，水濕失運，凝結(jié)于經(jīng)絡(luò);或是氣血不足，無以濡養(yǎng)全身而發(fā)病。魏躍鋼[16]認(rèn)為，EN病位主要在心，其病機是心火內(nèi)盛，瘀血阻滯?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，濕熱之邪是“瓜藤纏”的致病核心，但也應(yīng)注意瘀血及陰虛體質(zhì)等因素，故活血、養(yǎng)陰等治法在各自的選方用藥中也有體現(xiàn)。但本病時常呈自限性的發(fā)作特點，不如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多見，大樣本的前瞻性對照臨床研究較少;而目前尚無公認(rèn)的動物疾病模型，也限制了某一方藥的動物模型作用機制的實驗研究。因此，利用基于現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)原理構(gòu)建的中醫(yī)傳承輔助平臺，從文獻報道挖掘現(xiàn)代醫(yī)家對濕熱證型EN的共性方藥特點，找到專家共識性核心藥物組合，有望指導(dǎo)提高中醫(yī)藥治療EN的療效。

研究結(jié)果顯示，從治療EN的藥物性味分布上看，寒涼藥物偏多，符合各大醫(yī)家對本病以濕熱為主證的觀點，治療當(dāng)以清熱涼血之品;而歸經(jīng)方面，歸肝、心、脾經(jīng)藥物較多，此三臟均易被濕熱之邪煽動以致氣血兩燔;本病多發(fā)于四肢，也是肝脾兩經(jīng)的循行部位，可見各專家在藥物選擇方面都注意到了病灶的經(jīng)絡(luò)分布特點。納入的56方中篩選出現(xiàn)頻率最高的是赤芍，與其他藥物聯(lián)系廣泛，處于核心地位。正如《開寶本草》對赤芍的描述：性味苦、微寒，歸肝經(jīng)，有清熱涼血、散瘀止痛之功，切中本病的病機病位。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，赤芍具有抗血栓、抗血小板聚集等作用[17]，這可能是該藥為學(xué)者喜用于治療濕熱證型EN的物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，除清熱除濕類藥物之外，很多專家也選擇了兼具補益作用的藥物，如當(dāng)歸、生地黃。當(dāng)歸出現(xiàn)的頻次很高，有補血和血、調(diào)經(jīng)止血、潤腸滑腸之功效，祛邪與扶正功能兼具。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，當(dāng)歸具有抗炎、抗凝血、增強機體免疫功能，利于結(jié)節(jié)的消散[18]。生地黃又名“地髓”，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之效。研究顯示，生地黃提取物能明顯改善大鼠血小板聚集率，并且能顯著降低纖溶酶原激活物抑制劑，具有促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、改善糖脂代謝、抗炎等作用[19-20]。生地黃為各醫(yī)家治療本病擅用的養(yǎng)陰藥，蘇勵提倡治療本病應(yīng)注意補腎養(yǎng)陰，養(yǎng)陰并不礙濕，毫無滋膩之虞，對病情恢復(fù)有一定好處[21]。

在藥對關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)76個藥對，出現(xiàn)頻率排前12位的藥對中，頻次較高的是黃柏、蒼術(shù)、牛膝、赤芍，黃柏、牛膝，不難看出是由四妙散加減所得。四妙散出自《成方便讀》，具有清利下焦?jié)駸嶂22-23]，方中蒼術(shù)與黃柏配伍使?jié)袢ザ鵁岢?，薏苡仁健脾胃、除濕痹、緩拘攣、舒筋絡(luò)，牛膝可補中續(xù)絕、填骨髓、引經(jīng)下行?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃柏能使血流量增加，促進毒素排泄[24];蒼術(shù)含揮發(fā)油類、有機酸類等多種化學(xué)成分，具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用[25]。另外，牛膝中的牛膝總皂苷能有效緩解急性炎癥反應(yīng)[26];薏苡仁的活性成分可以清除自由基，修復(fù)細(xì)胞損

傷[27]。因此，濕熱證型EN多發(fā)于四肢、皮損紅腫熱痛代表的典型癥狀切合四妙散主治的“濕熱下注”方證，而該方法度嚴(yán)謹(jǐn)，方中藥物也有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用，這或許是現(xiàn)代中醫(yī)專家多選用該方為基礎(chǔ)進行化裁治療EN的原因。

中醫(yī)傳承輔助平臺的一個特殊功能就是根據(jù)藥物頻次和關(guān)聯(lián)分析挖掘出新方，在本研究中得到

7個新方。新方3中，蒼術(shù)、黃柏、半枝蓮、重樓、大棗是比較有特色的方藥組合，前者是二妙散的架構(gòu)，以奏清下焦?jié)駸嶂?半枝蓮性味辛、苦、寒，歸肺、肝、腎經(jīng)，功能清熱解毒、化瘀利尿;重樓性味苦、微寒，有小毒，歸肝經(jīng)，有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚之功;大棗可緩諸藥苦寒之性?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，半枝蓮含有黃酮類、多糖等活性物質(zhì)，具有抗氧化、增強免疫、抗腫瘤等多種藥理活性[28];重樓中含有重樓皂苷，具有抗炎及抑制血管生成的作用，可減輕肺動脈高壓造模大鼠的心肺功能[29]。由于該方基于數(shù)據(jù)整理，但從中醫(yī)基礎(chǔ)理論來說與EN病機切合，正邪兼顧，有現(xiàn)代藥理學(xué)支持依據(jù)，但和其他新方一樣尚待臨床或動物實驗驗證。

本研究尚存在一些缺陷：搜集處方主要來自

三大中文期刊數(shù)據(jù)庫，未涉及書籍，且1990年以前的部分論文也未引入數(shù)據(jù)庫，受當(dāng)時科研方法、統(tǒng)計學(xué)知識所限，部分作者的臨床觀察方案不規(guī)范，如未遵循隨機對照原則，也未作剔除，所以入選方藥數(shù)量有限。所選藥物大多有抗炎、改善循環(huán)的現(xiàn)代藥理作用，以赤芍為代表。而在藥對方面，清利下焦?jié)駸岬乃拿钌⒓軜?gòu)體現(xiàn)最為明顯，新方挖掘方面，反映了加強急性期清熱解毒，緩解期滋陰涼血、軟堅散結(jié)的治療理念。這些共性特點是來自目前專家的臨床觀察和個人經(jīng)驗，緊跟時代環(huán)境和研究進展，對臨床EN的治療有一定參考價值。著眼于未來的研究，取得這些專家的處方數(shù)據(jù)和共性特點之后，一方面，我們可以進行新方或高頻藥對的試驗驗證，找出最優(yōu)組合探索療效機制;另一方面，今后用軟件將某一位專家診治EN的個人處方進行整理挖掘之后再與以上資料進行對比，更利于找出其方藥特色，對中醫(yī)個性化經(jīng)驗傳承有益?；诖私Y(jié)果，我們可以再深入探討其個性學(xué)術(shù)特色，針對頻次統(tǒng)計較高的藥對、新處方進行體內(nèi)體外試驗，進一步驗證其療效和機制，有望為EN的治療找到新途徑。

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收稿日期：2019-04-16;修回日期：2019-05-15