王特 李兆福 李濤 楊小又 張麗萍

【摘 要】 類風濕關節(jié)炎屬于風濕免疫科的常見病、多發(fā)病，昆明山海棠具有祛風除濕、活血止血、舒筋接骨等功效，對類風濕關節(jié)炎的防治具有一定作用。文章通過對近年來國內外相關文獻進行總結，歸納出昆明山海棠治療類風濕關節(jié)炎可能的作用機制，發(fā)現(xiàn)昆明山海棠防治類風濕關節(jié)炎療效顯著;此外，多項動物實驗都表明昆明山海棠中所含的多種有效成分可對類風濕關節(jié)炎動物模型發(fā)揮治療作用。由此可見，昆明山海棠治療類風濕關節(jié)炎的療效確切，值得進一步深入研究。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕;昆明山海棠;作用機制;綜述

類風濕關節(jié)炎（rheuamtoid arthritis，RA）是一種以慢性進行性關節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?，由于關節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，累及關節(jié)軟骨、肌腱和韌帶等，造成關節(jié)軟骨、骨及關節(jié)囊破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。我國RA的患病率為0.32%～0.36%[1]。RA的發(fā)病機制尚不完全明確，西藥在治療過程中所出現(xiàn)的不良反應制約了其臨床發(fā)展，而中藥具有不良反應小、價格低等優(yōu)勢，所以從中藥中尋找或開發(fā)防治RA的新藥物具有重要的研究意義和價值。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch.為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠的根，歸肝、脾、腎三經(jīng)，性味苦、辛，微溫，具有祛風除濕、活血止血、舒筋接骨等功效。其特征性活性成分有雷公藤甲素、雷酚內酯、雷公藤內酯三醇、雷藤三萜醌A等二萜類和雷公藤紅素、雷公藤內酯甲等三萜類[2]。昆明山海棠與雷公藤同屬，雖然兩者在某些化學結構及藥理作用方面存在相似之處，但毒性較雷公藤小得多[3]，所以更容易在臨床中推廣運用。現(xiàn)基于昆明山海棠的藥理作用，對其治療RA可能的機制進行綜述，以期為昆明山海棠治療RA的臨床運用提供參考。

1 抗炎鎮(zhèn)痛

RA以關節(jié)滑膜炎及對稱性、破壞性的關節(jié)病變?yōu)橹饕卣?，活動期以關節(jié)疼痛、腫脹及晨僵等為主要臨床表現(xiàn)，常伴有急性炎癥指標（如紅細胞沉降率、C-反應蛋白等）升高。盧瓏等[4]

采用醋酸扭體法、熱板法和熱輻射法比較紫荊皮、紫金皮、昆明山海棠3種中藥的鎮(zhèn)痛效果，結果顯示，昆明山海棠鎮(zhèn)痛效果最佳。母傳賢等[5]

研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠可能通過降低促炎因子白細胞介素（IL）-12和IL-23，升高抑炎因子IL-37，抑制炎性細胞浸潤及血管增生，下調基質金屬蛋白酶-13表達而對膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）大鼠炎癥表現(xiàn)出抑制作用。昆明山海棠有效成分雷公藤甲素能有效抑制巨噬細胞炎癥蛋白、嗜酸粒細胞趨化因子和單核細胞趨化蛋白的表達，發(fā)揮抗炎作用[6]。胡偉鋒等[7]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內酯醇可降低RA大鼠模型血清中的炎癥因子;并通過網(wǎng)絡藥理學方法闡明雷公藤內酯醇的抗炎機制有二：其一是通過調節(jié)絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路抑制炎癥細胞因子的產生，其二是調節(jié)血管內皮生長因子信號轉導通路在病變關節(jié)中抑制細胞因子的表達。另外，雷公藤內酯醇可能通過下調p38MAPK信號通路中脊髓背角的磷酸化水平，使星形膠質細胞和小膠質細胞的活性減弱，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作

用[8]。雷公藤內酯醇還可能通過抑制佐劑性關節(jié)炎（AA）大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)中單核細胞趨化蛋白-1及趨化因子受體-2的表達，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。TANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內酯醇可能通過抑制JAK-STAT3信號通路的傳導，從而阻止星形膠質細胞的激活而起到鎮(zhèn)痛作用，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。劉彤云等[11]研究發(fā)現(xiàn)，復方昆明山海棠可能是通過抑制細胞間黏附分子-1的表達減少白細胞和血管內皮的黏附，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。另有研究表明，復方昆明山海棠還可通過抑制環(huán)加氧酶和脂加氧酶活性，抑制花生四烯酸誘導的局部炎癥反應[12]。

2 抑制免疫

盡管RA具體的免疫發(fā)病機制尚未完全明確，但已發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病相關的一些免疫因素和規(guī)律。有研究表明，RA發(fā)病與T淋巴細胞、B淋巴細胞、細胞因子等密切相關[13]。而且部分免疫抑制劑治療RA臨床效果顯著，說明抑制免疫是治療RA的有效方法之一。劉春芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在RA的發(fā)病過程中，活化的T細胞發(fā)揮重要作用。陳尹等[15]亦證實，CIA大鼠體內T細胞免疫功能紊亂，在特異性T細胞輔助下，刺激B細胞產生抗體，導致體液免疫功能紊亂。雷公藤甲素能抑制CIA大鼠T淋巴細胞增殖活性，還可抑制B淋巴細胞增殖反應，提示昆明山海棠可能通過抑制細胞免疫和體液免疫對CIA大鼠起到治療作用[14]。昆明山海棠能夠有效抑制IL-6、IL-17及γ-干擾素（IFN-γ）等細胞因子，還能明顯抑制CIA大鼠脾臟中IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-12等細胞因子，對CIA大鼠起到治療作用，說明昆明山海棠對CIA的治療還與其抑制功能異常的細胞因子有關[16-17]。周銘等[18]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制CD4+和CD8+ T細胞的活化，并抑制RA患者外周血T細胞IL-2、IL-4和IFN-γ的產生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。TNF-α及IL-1β在RA進展中起著決定性作用。吳湘慧等[19]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠通過明顯降低IL-1β、TNF-α等細胞因子的水平起到治療作用。唐瑛等[20]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠膠囊能明顯降低AA動物模型血清中IL-1、TNF-α、IL-6等水平，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3 調節(jié)骨代謝

RA的基本病理改變是關節(jié)滑膜的慢性炎癥，導致血管翳形成，侵犯關節(jié)軟骨、軟骨下骨等，造成骨吸收、骨破壞和骨纖維化，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。莫淡雅等[21]通過觀察實驗小鼠關節(jié)的X線片發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制滑膜增生，拮抗軟骨破壞，并能提高骨密度，預防骨質疏松。在RA的發(fā)展過程中存在微環(huán)境缺氧，可誘發(fā)低氧誘導因子-1（HIF-1）的高表達，促進血管翳的生成，昆明山海棠可通過降低HIF-1α的表達，抑制血管翳的生成，從而起到保護關節(jié)的作用[22-23]。另外，雷公藤甲素可明顯降低滑膜組織中血管內皮生長因子（VEGF）及關節(jié)滑液中IL-6水平，以及大鼠滑膜中新生血管的生成，抑制滑膜細胞的增殖，表現(xiàn)了對滑膜和軟骨組織的保護作用[24]。LIU等[25]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能夠通過在mRNA和蛋白水平上減少關節(jié)腔中破骨細胞、降低核轉錄因

子-κB受體活化因子配體（RANKL）和核轉錄因子-κB受體激活劑（RANK）及上調護骨素（OPG）的表達，并且在人成纖維滑膜細胞和外周血單核細胞共培養(yǎng)中得到證實，說明雷公藤甲素能夠通過阻止骨組織破壞、緩解關節(jié)炎、抑制破骨細胞的形成達到保護關節(jié)的目的。馮小可等[26]亦通過實驗研究證實，雷公藤紅素通過抑制RANKL表達的同時升高OPG表達，抑制下游破骨細胞的分化激活，從而起到保護關節(jié)的作用。

4 保護腎臟

有研究報道，RA患者無明顯臨床表現(xiàn)的腎功能不全較為常見[27]，近年來隨著RA生存率的提高，腎臟受累成為影響RA預后的重要因素，腎衰亦為RA的常見死因。運用昆明山海棠可減少腎炎大鼠的蛋白尿，并可減輕系膜細胞及基質的增生，減少細胞外基質（ECM）纖維連接蛋白的表達，減輕ECM聚積，這一藥理作用可以延緩腎病的進展及腎小球增生硬化的發(fā)生[28]。伍小波等[29]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠能夠通過降低慢性腎炎大鼠血清與腎組織中丙二醛與一氧化氮含量，并抑制一氧化氮合酶活性，升高超氧化物酶活性，起到治療大鼠慢性腎炎的作用。另外，他們還發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠對大鼠腎毒血清性腎炎的治療作用是通過降低尿蛋白含量及血清尿素氮、三酰甘油、總膽固醇，升高血清白蛋白、總蛋白，改善腎功能及腎小球的病理變化實現(xiàn)的[30]。昆明山海棠還能顯著抑制IL-1、IL-6、TNF-α的產生，同時降低腎炎大鼠尿蛋白、肌酐和尿素氮含量，達到抑制腎小球病變、改善腎功能的目的[31]。曾紅兵等[32]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠可能是通過減少轉化生長因子-β1的表達，抑制腎小球系膜的增殖，起到減少蛋白尿、延緩腎損傷的作用?？淀w等[33]在運用昆明山海棠聯(lián)合糖皮質激素治療原發(fā)性腎病綜合征時發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠聯(lián)合糖皮質激素可明顯降低尿蛋白，升高血漿白蛋白，且對單獨運用激素治療效果不佳的腎病綜合征患者具有較好的治療作用。

5 小 結

昆明山海棠具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛、抑制免疫、調節(jié)骨代謝和保護腎臟等作用，所以對RA的治療具有顯著療效。但目前相關研究仍存在很多不足，例如昆明山海棠有毒，如何炮制可以實現(xiàn)減毒增效;昆明山海棠的提純涉及多種提純物，難以確定具體發(fā)揮治療作用的有效成分;動物實驗研究較多，而藥物作用于動物和人體的機制并不完全相同，缺乏更加深入的研究等。因此，需要通過完善、科學、嚴謹?shù)膶嶒炘O計，深化昆明山海棠治療RA的作用機制研究，為其臨床運用及成藥開發(fā)提供確切

依據(jù)。

6 參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.類風濕關節(jié)炎診治指

南[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2004，16（3）：184-188.

[2] 謝晨瓊，周萍，李祥，等.昆明山海棠化學成分及藥理作用和臨床應用研究進展[J].中草藥，2015，46（13）：1996-2010.

[3] 李賢光，何黎.昆明山海棠與雷公藤藥理學對照研

究[J].昆明醫(yī)科大學學報，2006，27（2）：107-110.

[4] 盧瓏，沈麗，王雪妮，等.紫荊皮、紫金皮、昆明山海棠鎮(zhèn)痛作用比較研究[J].天津中醫(yī)藥大學學報，2012，31（3）：163-165.

[5] 母傳賢，劉國玲.昆明山海棠對CIA大鼠足爪組織MMP-13蛋白表達及血清和足爪組織中IL-12、IL-23和IL-37水平的影響[J].中國病理生理雜志，2015，31（11）：2090-2095.

[6] 樊丹平，郭晴晴，鄭康，等.雷公藤甲素對膠原誘導關節(jié)炎大鼠MIP-1α、Eotaxin和MCP-1表達的影響[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2016，18（6）：1027-1032.

[7] 胡偉鋒，王昌興.雷公藤內酯醇對類風濕關節(jié)炎大鼠的治療作用及其網(wǎng)絡藥理學研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19（12）：1408-1413.

[8] 王健，張春奎，張青，等.雷公藤內酯醇（T10）通過抑制脊髓背角內p38-MAPK的磷酸化發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機制研究[J].神經(jīng)解剖學雜志，2016，32（1）：18-24.

[9] 張旭東，楊若松，陳偉，等.雷公藤內酯醇對佐劑性關節(jié)炎大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)中MCP-1及CCR2表達的影響[J].中成藥，2016，38（6）：1390-1393.

[10] TANG J，LI ZH，GE SN，et al.The Inhibition of Spinal Astrocytic JAK2-STAT3 Pathway Activation Correlates with the Analgesic Effects of Triptolide in the Rat Neuropathic Pain Model[J].Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012（1）：1-13.

[11] 劉彤云，錢麗芬，萬屏，等.復方昆明山海棠對TNF-α誘導的人血管內皮細胞ICAM-1表達影響的試驗研究[J].皮膚病與性病，2012，34（2）：63-65.

[12] 馬珊珊，何黎，趙遠，等.復方昆明山海棠顆粒對花生四烯酸致大鼠炎癥模型的初步研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2012，33（2）：57-58.

[13] 劉慧招，沈敬華.類風濕關節(jié)炎免疫機制的研究進

展[J].內蒙古醫(yī)學雜志，2008，40（3）：327-329.

[14] 劉春芳，林娜，賈紅偉，等.雷公藤甲素對Ⅱ型膠原誘導性關節(jié)炎小鼠免疫功能的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2004，11（7）：602-604.

[15] 陳尹，魏偉，吳虹，等.木瓜苷對佐劑性關節(jié)炎大鼠血清抗體水平的下調作用[J].中國藥理學通報，2007，23（7）：941-944.

[16] 張帆，鄒惠美，崔道林，等.昆明山海棠對CIA大鼠IL-6、IL-17及IFN-γ含量的影響[J].中外醫(yī)學研究，2014，12（13）：138-139.

[17] 母傳賢，劉國玲.昆明山海棠對膠原性關節(jié)炎大鼠免疫功能的干預作用及其機制[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2016，42（1）：64-69.

[18] 周銘，馬麗華，崔穎，等.雷公藤甲素對類風濕性關節(jié)炎患者外周血T細胞的免疫抑制作用[J].中國藥房，2014，25（47）：4441-4443.

[19] 吳湘慧，李娟，龐捷.類風濕關節(jié)炎大鼠模型的構建及昆明山海棠對大鼠佐劑性關節(jié)炎的干預研究[J].中藥材，2009，32（5）：758-761.

[20] 唐瑛，陳大軍，鄭有順.昆明山海棠膠囊對大鼠佐劑性關節(jié)炎T淋巴細胞的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2004，12（1）：9-11，67.

[21] 莫淡雅，劉春芳，林娜.雷公藤甲素對膠原誘導性關節(jié)炎小鼠關節(jié)破壞的影響[C].武漢：全國中藥學術研討會，2009：403-409.

[22] 袁桂峰，陳森洲，梁爽，等.昆明山海棠對CIA HIF-1α的影響[J].華夏醫(yī)學，2012，25（1）：6-11.

[23] 駱耐香，陳森洲，李莎莎，等.昆明山海棠對膠原誘導型關節(jié)炎大鼠的作用及可能機制[J].現(xiàn)代免疫學，2012，34（4）：287-292.

[24] 王偉東，陳如平，肖魯偉，等.雷公藤甲素對類風濕關節(jié)炎滑膜新生血管中血管內皮生長因子、白細胞介素-6抑制機理的探討[J].中醫(yī)正骨，2012，24（2）：3-5.

[25] LIU C，ZHANG Y，KONG X，et al.Triptolide Prevents Bone Destruction in the Collagen-Induced Arthritis Model of Rheumatoid Arthritis by Targeting RANKL/RANK/OPG Signal Pathway[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013（1）：626038.

[26] 馮小可，談文峰，王芳，等.雷公藤紅素對類風濕關節(jié)炎滑膜成纖維細胞中RANKL、OPG及炎性因子表達的影響[J].南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2013，33（6）：759-765.

[27] DAOUSSIS D，PANOULAS VF，ANTONOPOULOS I，et al，Cardiovascular risk factors and not disease activity，severity or therapy associate with renal dysfunction in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2010，69（3）：517-521.

[28] 曾紅兵，劉曉城.火把花根對實驗性腎炎大鼠腎臟病理改變的影響[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2006，7（1）：13-15.

[29] 伍小波，徐嘉紅，羅先欽.昆明山海棠對慢性腎炎大鼠血清與腎組織自由基及其調節(jié)酶的影響[J].中藥藥理與臨床，2006，22（3/4）：105-106.

[30] 伍小波，羅先欽，徐嘉紅.昆明山海棠治療大鼠腎毒血清型腎炎的實驗研究[J].西南農業(yè)大學學報（自然科學版），2006，28（4）：636-639.

[31] 伍小波，徐嘉紅，羅先欽.昆明山海棠對慢性腎炎大鼠血清中IL-1，IL-6及TNF-α的影響[J].中國中藥雜志，2010，35（24）：3354-3356.

[32] 曾紅兵，常偉，邵菊芳，等.昆明山海棠對實驗性腎炎的干預作用及機制[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2008，18（8）：1036-1039，1044.

[33] 康韜，崔天雷.昆明山海棠聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（2）：38-39.

收稿日期：2019-05-20;修回日期：2019-06-30