趙曉云 胡健 仵倩 劉貝貝 陳遲 邊盼盼 郭玉芬 徐百成

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘭州730030）

Conflict of Interest:No conflict of interest was declared by the authors.兒童聽(tīng)力損失發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度都不同程度地影響其言語(yǔ)、語(yǔ)言、心理、學(xué)習(xí)和社交等方面的發(fā)展，先天性雙耳重度至極重度聽(tīng)力損失對(duì)這些的影響尤為明顯。國(guó)外研究表明，先天性聽(tīng)力損失的發(fā)病率為1‰-3‰，其中重度至極重度聽(tīng)力損失的發(fā)生率約為1‰[1]。我國(guó)多地流行病學(xué)研究顯示重度至極重度聽(tīng)力損失約占先天性聽(tīng)力損失的1∕3[2-4]，目前國(guó)內(nèi)外研究顯示非綜合征感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失與SLC26A4和GJB2基因突變最為相關(guān)。國(guó)內(nèi)外對(duì)于先天性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的分子病因和形態(tài)發(fā)育的相關(guān)性開展了一些研究，部分先天性聽(tīng)力損失可通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨迷路異常。目前雙側(cè)重度至極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的主要有效治療手段為人工耳蝸植入（Cochlear Implantation,CI），多數(shù)患者在接受CI手術(shù)后可以獲得不同程度的聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果。明確CI群體的分子病因?qū)W及與內(nèi)耳畸形的關(guān)系，回顧性分析這些影響因素與CI術(shù)后的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果，有助于進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本研究旨在研究聽(tīng)力損失發(fā)生與常見(jiàn)聾病相關(guān)基因突變的聯(lián)系，并進(jìn)一步分析基因突變和內(nèi)耳畸形的內(nèi)在聯(lián)系，研究開展遺傳咨詢和人工耳蝸植入術(shù)前評(píng)估的科學(xué)途徑。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2012年-2018年于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院接受單側(cè)CI手術(shù)并堅(jiān)持系統(tǒng)的聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練的250例患者為研究對(duì)象，所有患者手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后無(wú)并發(fā)癥，其中男性134例，女性116例。所有250例患者有119例在3歲內(nèi)（包括3歲）完成CI手術(shù)，有114例在4-7歲接受CI手術(shù)。

1.2 研究方法

1.2.1 聾病相關(guān)基因突變檢測(cè)

征得患者監(jiān)護(hù)人同意后簽訂遺傳性耳聾基因檢測(cè)知情同意書，采集靜脈后使用華大基因公司的磁珠提取純化試劑盒提取外周血基因組DNA，設(shè)計(jì)特異性擴(kuò)增引物后利用多重PCR技術(shù)擴(kuò)增目的片段進(jìn)行純化，采用定制的基因片段捕獲芯片（Roche NimbleGen,Madison,USA）與標(biāo)記好的患者DNA庫(kù)雜交，構(gòu)建文庫(kù)，進(jìn)行質(zhì)檢，最后利用高通量測(cè)序儀Illumina HiSeq2500 Analyzers（Illumina,SanDiego,USA）測(cè)序，并使用常見(jiàn)聾病相關(guān)基因包括GJB2、SLC26A4、GJB3、mtDNA、OTOF等22個(gè)基因共159個(gè)位點(diǎn)耳聾信息分析流程進(jìn)行分析。

1.2.2 聽(tīng)力學(xué)檢查

患者均行聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）、聽(tīng)覺(jué)穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位（ASSR）、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）及聲導(dǎo)抗測(cè)試，同時(shí)根據(jù)年齡進(jìn)行對(duì)應(yīng)的行為測(cè)聽(tīng)檢查。聽(tīng)力損失分級(jí)以行為測(cè)聽(tīng)為主，并結(jié)合客觀聽(tīng)力檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)，以0.5、1、2KHz平均聽(tīng)閾計(jì)算（WHO，1980）：＜25dBHL為正常聽(tīng)力，26-40dBHL為輕度聽(tīng)力損失，41-55dBHL為中度聽(tīng)力損失，56-70dBHL為中重度聽(tīng)力損失，71-90dBHL為重度聽(tīng)力損失，＞91dBHL為極重度聽(tīng)力損失。本研究所有患者均表現(xiàn)為重度至極重度聽(tīng)力損失。

1.2.3 影像學(xué)檢查

所有患者均行顳骨高分辨率CT（HRCT）、頭顱MRI及內(nèi)耳水成像檢查。內(nèi)耳畸形根據(jù)Sennaroglu2017標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，本研究中主要的內(nèi)耳畸形表現(xiàn)為大前庭水管綜合征（Large vestibular aqueduct syndrome,LVAS）、LVAS伴不完全分隔Ⅱ型（Incomplete partition typeⅡ,IP-Ⅱ）及單純IP-Ⅱ，部分表現(xiàn)為共同腔畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄及半規(guī)管發(fā)育不良等。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)及Fisher確切概率法檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人工耳蝸植入患者基因突變分布及突變頻率

所有250例患者中發(fā)現(xiàn)已被公認(rèn)的基因突變有 77例，突變頻率為 30.80%（77∕250），主要為SLC26A4和GJB2基因突變。共檢測(cè)到SLC26A4基因13種序列改變，其中SLC26A4雙等位基因突變（純合和復(fù)合雜合）15例，突變頻率為6%（15∕250），有23例患者檢出c.919-2A＞G突變，是該基因檢出率最高的突變形式，占SLC26A4基因突變患者的67.65%（23∕34），等位基因頻率為5.2%（3例純合突變，8例復(fù)合雜合突變，12例雜合突變）。共檢測(cè)到GJB2基因7種致病突變，其中GJB2雙等位基因突變23例，突變頻率為9.2%（23∕250），最常見(jiàn)的是c.235delC和c.299-300delAT突變，等位基因頻率分別為5.4%（7例純合突變，10例復(fù)合雜合突變，3例雜合突變）和3.8%（1例純合突變，13例復(fù)合雜合突變，4例雜合突變）。250例患者中6例檢出mtDNA 12SrRNA突變，突變頻率為2.4%（6∕250），5例為同質(zhì)突變，突變位點(diǎn)為m.1555A＞G和m.961T＞C。2例患者檢出GJB3基因突變，突變頻率為0.8%（2∕250），均為c.538C＞T雜合突變。還有3例復(fù)合基因突變，分別為1例GJB2和mtDNA 12SrRNA復(fù)合突變、2例SLC26A4和GJB2復(fù)合突變，所有患者基因突變情況見(jiàn)表1。

表1 250例患者的常見(jiàn)聾病相關(guān)基因突變檢測(cè)結(jié)果Table 1 Detection results of common deafness-associated gene mutations in 250 patients

表2 250例人工耳蝸植入患者內(nèi)耳畸形與基因突變的關(guān)系Table 2 The relationship between inner ear malformation and gene mutation in 250 patients with cochlear implantation

2.2 人工耳蝸植入患者內(nèi)耳畸形分布情況

250例患者中，LVAS共29例，發(fā)生率為11.60%（29∕250），占內(nèi)耳畸形的55.77%（29∕52）；LVAS伴IP-Ⅱ8例，占內(nèi)耳畸形的 15.38%（8∕52）；單純IP-Ⅱ9例，占內(nèi)耳畸形的17.31%（9∕52）。其他內(nèi)耳畸形包括共同腔畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄及半規(guī)管發(fā)育不良或未發(fā)育共6例；內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常198例，占該群體中的79.2%（198∕250），不同內(nèi)耳畸形及分布見(jiàn)表2。

2.3 基因突變與內(nèi)耳畸形的關(guān)系

在15例SLC26A4雙等位基因突變患者中，2∕3為L(zhǎng)VAS，1∕3為L(zhǎng)VAS伴IP-Ⅱ；在19例SLC26A4單等位基因突變患者中，16例為L(zhǎng)VAS，1例為L(zhǎng)VAS伴IP-Ⅱ，2例內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常。而在所有的LVAS和LVAS伴IP-Ⅱ患者中，SLC26A4雙等位基因突變占40.54%（15∕37），SLC26A4單等位基因突變占到了45.95%（17∕37），有1例攜帶mtDNA異質(zhì)突變，4例未檢測(cè)到常見(jiàn)聾病基因突變。對(duì)LVAS和LVAS伴IP-Ⅱ與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常兩組進(jìn)行分析（見(jiàn)表3），統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明LVAS與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常的SLC26A4基因突變攜帶率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），LVAS伴IP-Ⅱ與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常的SLC26A4基因突變攜帶率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。對(duì)單純LVAS與LVAS伴IP-Ⅱ兩組進(jìn)行分析（見(jiàn)表4），統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明兩組間SLC26A4基因突變結(jié)果的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.059）。在所有的GJB2基因突變患者中，未發(fā)現(xiàn)任何內(nèi)耳畸形。在未檢測(cè)到常見(jiàn)聾病基因突變的173例患者中，有2例LVAS，2例LVAS伴IP-Ⅱ，9例單純IP-Ⅱ，6例其他內(nèi)耳畸形（包括共同腔畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄及半規(guī)管發(fā)育不良或未發(fā)育），其余154例內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常。

3 討論

有超過(guò)1∕3的聽(tīng)力損失與SLC26A4基因突變或GJB2基因突變相關(guān)[5]。有研究[6]顯示SLC26A4基因突變相關(guān)聽(tīng)力損失程度以重度、極重度為主，GJB2基因突變相關(guān)聽(tīng)力損失程度以極重度為主。部分功能異常與器官組織的宏觀和微觀形態(tài)學(xué)差異有關(guān)，針對(duì)聾病的研究表明，約80%的先天性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失與內(nèi)耳膜性或者細(xì)胞水平的異常有關(guān)，這類疾病通過(guò)現(xiàn)有影像學(xué)檢查無(wú)法診斷，而另外的約20%聽(tīng)力損失是由可通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的各種骨迷路異常引起的，這一類患者常表現(xiàn)為重度及極重度聽(tīng)力損失[7]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)CI人群開展的基因突變研究樣本均較小，開展更廣范圍的類似研究，可以明確CI人群的分子病因，并嘗試闡述該群體內(nèi)耳發(fā)育異常的病因與機(jī)制，為后續(xù)的CI療效等研究提供依據(jù)。

本研究CI人群中常見(jiàn)聾病相關(guān)基因突變檢出率 為 30.80%（77∕250），其 中 檢 出 率 最 高 的 是SLC26A4基因突變（44.16%，34∕77）和GJB2基因突變（42.80%，33∕77），熱點(diǎn)突變分別是c.919-2A＞G和c.235delC、c.299-300delAT。我們的研究和國(guó)內(nèi)外針對(duì)中國(guó)人群的研究結(jié)果一致：SLC26A4和GJB2基因突變是導(dǎo)致重度至極重度聽(tīng)力損失最常見(jiàn)的分子學(xué)病因，具有種族特異性的中國(guó)人的基因突變圖譜SLC26A4為c.919-2A＞G、GJB2為c.235delC。本研究中有一部分為單雜合突變，一部分未檢測(cè)出常見(jiàn)聾病相關(guān)基因突變，其原因可能和我們的基因檢測(cè)策略中未納入的基因突變位點(diǎn)有關(guān)，也可能和其他基因突變、影響表型的修飾基因存在、表觀遺傳學(xué)的影響以及環(huán)境因素等有關(guān)。明確該群體聽(tīng)力損失病因及基因突變類型，可以為未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

表3 LVAS及LVAS+IP-Ⅱ組和內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常組與SLC26A4基因突變的關(guān)系Table 3 The relationship between SLC26A4 gene and LVAS group and normal inner ear malformation

表4 單純LVAS組和LVAS伴IP-Ⅱ組與SLC26A4基因突變的關(guān)系Table 4 The relationship between SLC26A4 gene and LVAS and LVAS with IP-Ⅱ

針對(duì)CI患者開展聾病相關(guān)基因診斷，首要的目的是可以在術(shù)前對(duì)手術(shù)效果進(jìn)行較精準(zhǔn)的評(píng)估。根據(jù)目前對(duì)GJB2基因突變致聾機(jī)制的研究，不管是經(jīng)典的K+中毒學(xué)說(shuō)還是因Cx26缺陷導(dǎo)致耳蝸發(fā)育障礙引起聽(tīng)力損失的機(jī)制[8,9]都認(rèn)為病變部位在耳蝸。SLC26A4基因突變主要導(dǎo)致耳蝸功能障礙和內(nèi)耳發(fā)育異常[10]。線粒體基因突變主要與氨基糖苷類抗生素藥物性聾有關(guān)，其會(huì)使線粒體呼吸鏈功能受影響，引起毛細(xì)胞萎縮、死亡[11]，且藥物易感性聾較藥物中毒性聾對(duì)氨基糖苷類抗生素更加敏感。這三種最常見(jiàn)的聾病相關(guān)基因突變主要影響耳蝸及其內(nèi)部的微結(jié)構(gòu)，SLC26A4基因突變可能影響球囊和前庭，但都沒(méi)有對(duì)蝸后突觸、聽(tīng)神經(jīng)和聽(tīng)覺(jué)高級(jí)中樞產(chǎn)生明顯的影響，所以理論上認(rèn)為作為替代療法的人工耳蝸植入術(shù)在SLC26A4、GJB2及線粒體基因突變患者應(yīng)該獲得良好的效果。我們的術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果研究中也印證了這個(gè)觀點(diǎn)，與國(guó)內(nèi)外研究相符[12-14]。

基于手術(shù)安全和術(shù)后效果考慮，在早期的術(shù)前篩查階段，嚴(yán)重的內(nèi)耳畸形和明顯影響手術(shù)和效果的畸形未能進(jìn)入本研究的范圍。本研究中內(nèi)耳畸形的檢出率為20.80%（52∕250），其中主要為L(zhǎng)VAS（55.77%，29∕52）、LVAS伴IP-Ⅱ（15.38%，8∕52）及單純 IP-Ⅱ（17.31%，9∕52）。我們的研究表明，LVAS和IP-Ⅱ等內(nèi)耳畸形也是CI手術(shù)的適應(yīng)癥，對(duì)此類患者進(jìn)行CI手術(shù)多數(shù)可以獲得良好的聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果。本研究顯示在所有的有LVAS的患者中SLC26A4基因突變占86.49%（32∕37），其中雙等位基因突變占40.54%，而在198例內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常者中只有2例為SLC26A4單基因突變，未檢測(cè)到雙等位基因突變，對(duì)LVAS和LVAS伴IP-Ⅱ與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常兩組的SLC26A4基因突變結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均小于0.001），可見(jiàn)LVAS和LVAS伴IP-Ⅱ與SLC26A4基因突變存在明確的相關(guān)性。此外，有17例（45.95%，17∕37）LVAS患者檢測(cè)出SLC26A4單等位基因突變，1例mtDNA突變，2例未檢測(cè)出常見(jiàn)聾病相關(guān)基因突變，由于SLC26A4基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性遺傳，一般來(lái)說(shuō)雙等位基因突變（純合或復(fù)合雜合突變）才會(huì)表現(xiàn)出其致病性。LVAS的發(fā)生除了受到SLC26A4基因突變的作用外，可能也受到其他因素的影響。本次研究所篩查SLC26A4基因突變共60個(gè)位點(diǎn)，可能因?yàn)椴糠滞蛔冾愋臀茨苓M(jìn)入篩查范圍，但其他一些因素也需要考慮：1.SLC26A4基因大片段缺失、內(nèi)含子突變及調(diào)控序列突變等[15]；2.LVAS與其他基因突變相關(guān)，內(nèi)向整流鉀通道KCNJ10和SLC26A4雙基因調(diào)控模式[16]、轉(zhuǎn)錄因子基因FOXI1調(diào)控SLC26A4基因的表達(dá)[17]；3.存在影響聽(tīng)力表型的修飾基因；4.SLC26A4基因在常染色體隱性遺傳的同時(shí)可能具有部分顯性遺傳特性；5.環(huán)境因素導(dǎo)致LVAS。本研究表明9例單純IP-Ⅱ未檢測(cè)到常見(jiàn)聾病基因突變，可見(jiàn)單純IP-Ⅱ的發(fā)生與SLC26A4基因突變可能沒(méi)有明確關(guān)系。我們將單純LVAS和LVAS伴IP-Ⅱ的SLC26A4基因突變結(jié)果進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)兩組的基因突變結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明二者可能具有相同或相似的分子病因，另外我們也可以通過(guò)進(jìn)一步分析伴和不伴IP-Ⅱ的LVAS患者的病理生理及臨床表型（聽(tīng)力損失的程度、頻率和性質(zhì)以及CI術(shù)后聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)療效）來(lái)闡釋二者的關(guān)系。本研究中發(fā)現(xiàn)部分僅存在耳蝸中轉(zhuǎn)和頂轉(zhuǎn)融合而不伴發(fā)LVAS的患者，推測(cè)這些患者可能的病理生理為：1.單純IP-Ⅱ的發(fā)生與LVAS無(wú)關(guān)，它是胚胎發(fā)育期間某種因素導(dǎo)致的發(fā)育停止，該種情況其重度至極重度聽(tīng)力損失發(fā)生機(jī)制可能與膜迷路的發(fā)育異常有關(guān)，也可能有其他導(dǎo)致聽(tīng)力損失的病因存在；2.內(nèi)淋巴囊和內(nèi)淋巴管有擴(kuò)大，但無(wú)CT上可顯示的前庭水管的擴(kuò)大，該種情況聽(tīng)力損失發(fā)生的機(jī)制可能與伴有LVAS的機(jī)制相同，與內(nèi)淋巴囊和內(nèi)淋巴管的擴(kuò)大有關(guān)。LVAS因其發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性不同，畸形可能僅僅表現(xiàn)為L(zhǎng)VAS或者因壓力傳入內(nèi)耳導(dǎo)致不同程度蝸軸缺失的發(fā)生，其中之一表現(xiàn)為IP-Ⅱ。朱慶文等[18]的研究顯示經(jīng)典Mondini畸形與SLC26A4基因突變密切相關(guān)，而不伴L(zhǎng)VAS的內(nèi)耳畸形即使患者的耳蝸畸形程度與Mondini畸形相同或相近，但與SLC26A4基因突變關(guān)系并不大。

本研究中33例GJB2基因突變所致聽(tīng)力損失中未發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳畸形，顯示GJB2基因突變可能與各種類型的骨迷路畸形無(wú)關(guān)，這與目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本相符[19-21]。從目前對(duì)GJB2基因突變導(dǎo)致聽(tīng)力損失的機(jī)制研究[9]來(lái)看，GJB2基因突變導(dǎo)致縫隙連接蛋白26（Cx26）的缺陷，影響miRNA在細(xì)胞間的交流及表達(dá)，miRNA會(huì)影響大量的信使RNA和沉默基因，從而影響多種基因的表達(dá)和調(diào)節(jié)，進(jìn)而對(duì)耳蝸發(fā)育產(chǎn)生影響。但耳蝸發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及眾多基因表達(dá)和調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)。到目前為止，Cx26缺陷導(dǎo)致miRNA細(xì)胞間交流紊亂是如何影響基因表達(dá)及調(diào)節(jié)來(lái)影響耳蝸發(fā)育的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚。也有研究認(rèn)為[22]GJB2基因突變對(duì)耳蝸支持細(xì)胞（如柱細(xì)胞）發(fā)育的影響也是聽(tīng)力損失產(chǎn)生的一個(gè)潛在因素。其他常見(jiàn)內(nèi)耳和顳骨畸形如半規(guī)管畸形、共同腔畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄等可能和常見(jiàn)的聾病相關(guān)基因如GJB3、mtDNA等基因突變無(wú)關(guān)，可能和其他遺傳因素、胚胎期前8周有致畸劑暴露史、病毒感染等有關(guān)。

250例CI患者中，有154例患者（61.60%，154∕250）內(nèi)耳結(jié)構(gòu)正常，且未檢測(cè)到常見(jiàn)聾病相關(guān)基因突變，考慮一部分為非常見(jiàn)聾病基因突變所致，Liu等[23]報(bào)道有24.4%的CI患者檢測(cè)出非常見(jiàn)聾病基因突變：MYO15A，TMC1，MYH14，MYO13，ACTG1，COL11A2，DSPP，GRHL2和WFS1。除此之外，環(huán)境因素也是導(dǎo)致先天性聽(tīng)力損失的重要因素，如如低出生體重、早產(chǎn)、出生窒息、宮內(nèi)感染、新生兒高膽紅素血癥、妊娠期不當(dāng)使用特殊藥物、腦膜炎、巨細(xì)胞病毒及風(fēng)疹病毒感染等所致。有學(xué)者[24]用影像學(xué)、遺傳學(xué)及兒科評(píng)估的階梯式診斷方法對(duì)先天性聽(tīng)力損失患兒的病因進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)仍有一部分（25%-45%）患者聽(tīng)力損失的病因不能明確，例如新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間＞5天或者接受過(guò)度體膜氧合、輔助通氣、化療等均有可能影響聽(tīng)力，還有神經(jīng)組織退行性病變、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病等也是聽(tīng)力損失發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25]。

開展CI患者的常見(jiàn)聾病相關(guān)基因診斷研究，可以揭示重度至極重度的CI人群聽(tīng)力損失與GJB2和SLC26A4基因突變的相關(guān)性，明確SLC26A4基因突變是LVAS的主要分子病因、LVAS與LVAS伴IP-Ⅱ存在明顯相關(guān)性以及單純IP-Ⅱ與SLC26A4基因突變無(wú)關(guān)、GJB2基因突變并非骨迷路發(fā)育異常的分子病因。針對(duì)CI患者開展分子生物學(xué)研究，通過(guò)改進(jìn)遺傳學(xué)篩查策略、并詳細(xì)分析病史及影像學(xué)資料以明確CI人群的病因，并進(jìn)一步探索不同分子病因和內(nèi)耳畸形導(dǎo)致的重度及以上聽(tīng)力損失與CI術(shù)后療效的相關(guān)性，必將為探索開展遺傳咨詢和人工耳蝸植入術(shù)前評(píng)估的科學(xué)途徑提供依據(jù)。