李 丹，孫 焱，曹 雯，魏國利，陳 晨，陸 屸，霍介格＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院 南京210028；3.江蘇省鹽城市中醫(yī)院 鹽城 224000；4.江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院 常熟 215500）

奧沙利鉑（Oxaliplatin OXA）是第三代鉑類廣譜抗腫瘤藥，其具有高效、低毒、且與順鉑無交叉耐藥的優(yōu)點，臨床上被廣泛用于消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤等多數惡性腫瘤。但奧沙利鉑可導致神經毒性（Oxaliplatininduced neurotoxicity OXIN），大大限制了其臨床運用。OXIN的臨床表現主要分為兩種，一是急性感覺神經障礙，主要表現為迅速發(fā)作的感覺異常，肢端的麻木，甚至出現功能障礙等，少數患者會由于咽喉麻木而出現呼吸困難，吞咽困難[1]。急性癥狀往往持續(xù)時間較短，癥狀不超過7 日，但會隨治療周期呈周期性重復[2]。另一個是慢性感覺神經障礙，為劑量限制性。據報OXIN 的發(fā)生率可高達90%[3]。目前主要的防治措施有“stop-and-go”策略[4]、減少劑量和對癥處理。雖然西醫(yī)治療藥物較多，但總體有效率不高[5,6]，這嚴重影響了化療的療效。因此亟需有效的方法減少該不良反應，以提高患者的生存質量和保障患者能夠順利接受系統(tǒng)的化療。

根據奧沙利鉑神經毒性的癥狀可將其歸屬于祖國醫(yī)學“痹證”、“血痹”的范疇[7]。中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性的方式主要有中藥內服、外用及針灸治療等。其中口服中藥仍然是中醫(yī)臨床用藥的主要方式，但是目前多數為零散的文獻報道，未見學者對口服中藥治療奧沙利鉑神經毒性文獻進行整理、挖掘和分析。

本文通過收集近10 年所發(fā)表的中藥治療奧沙利鉑神經毒性相關文獻，采用關聯規(guī)則分析及熵聚類算法等方法，總結分析目前口服中藥處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關聯規(guī)則、處方規(guī)律、核心方等，以期提高中醫(yī)藥治療該病的療效。

表1 使用頻次前40味中藥分布情況

圖1 中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性用藥四氣雷達圖

1 資料和方法

1.1 處方來源

本研究收集納入2009 年1 月1 日-2019 年3 月20日PubMed、中國知網、萬方數據庫及維普網中有關使用口服中藥處方治療OXIN 的臨床研究以及個案報道等文獻，收錄其中的經驗處方及自擬處方60 首。如“補腎化瘀解毒方”、“救生湯”、“榮筋方”、“自擬腸神方”等，最后篩選出60首中藥內服處方。

1.2 處方納入標準

①處方均為治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性且報道有效；②給藥方式均為內服；③處方的藥物組成、用法用量均基本完整。

1.3 處方排除標準

①處方不是治療奧沙利鉑所致神經毒性；②未記載具體處方；③中藥外用方；④處方中具體藥物、藥量不明、藥物不全及重復的處方；⑤臨床療效不顯著的處方。

1.4 數據的預處理及錄入

將上符合標準的處方依次錄入Medcase V3.2數據記錄挖掘系統(tǒng)，并根據根《中藥學》對藥物名稱進行規(guī)范[8]，如“生黃芪、黃芪”規(guī)范為“黃芪”等。錄入完成后由專人負責數據的審核，建立數據庫。

2 數據分析

采用地區(qū)通用數據處理平臺Medcase V3.2數據記錄挖掘系[9]統(tǒng)進行數據分析處理。完成數據的錄入后進行數據分析。采用數據關聯規(guī)則分析平臺構建數據挖掘模型，然后對研究數據進行挖掘處理、邏輯分析、解構分析與圖形制作，統(tǒng)計出藥物的使用頻次、組方規(guī)律，并用無監(jiān)督數據挖掘方法得到核心組合及核心處方。

3 結果

3.1 藥物頻次統(tǒng)計分析

共篩選收集到60 首處方涉及119 味中藥，對這些藥進行頻次統(tǒng)計發(fā)現藥物使用頻次大于等于4次的有40味，其中頻次最高的是當歸，共有47次，占78.33% ，其次是黃芪和白芍，均占71.67% 。其余使用頻次位列前10 名者包括桂枝、川芎、雞血藤、生甘草、黨參、白術、茯苓。具體藥物頻次情況見表1。

3.2 藥物屬性分析

3.2.1 中藥四氣分析

對納入處方中119 味中藥的四氣統(tǒng)計發(fā)現，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性所用藥物主要以溫性藥為主，所用頻次為41次，占34.45% ，其次是平性藥，所用頻次為30 次，占25.21% 。中藥四氣統(tǒng)計頻次雷達見圖1，圖中數字表示相應性味藥物使用頻次。

圖2 中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性用藥五味雷達圖

圖3 中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性用藥歸經雷達圖

3.2.2 中藥五味分析

對納入處方中119 味中藥的五味統(tǒng)計發(fā)現，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性所用藥物主要以辛味藥為主，所用頻次為54 次，占比為29.67% ，其次是甘味藥，所用頻次為52次，占比為28.57% 。中藥五味統(tǒng)計頻次雷達見圖2，圖中數字表示相應性味藥物使用頻次。

3.2.3 中藥歸經分析

對納入處方中119 味中藥的歸經統(tǒng)計發(fā)現，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性所用藥物主要以歸肝經為主，所用頻次為67 次，占比為22.71% ，其次是歸脾經藥，所用頻次為52 次，占比為17.63% 。中藥歸經統(tǒng)計頻次雷達見圖3，圖中數字表示相應性味藥物使用頻次。

3.3 藥物關聯規(guī)則分析

基于藥物關聯規(guī)則進行組方規(guī)律分析，將支持度設為0.41，置信度設為0.58，篩選藥物關聯規(guī)則顯示：“支持度≥0.41”者共34 組（表2），其中藥物組合關聯度較高者含當歸與白芍、黃芪、川芎，白芍與當歸、黃芪、桂枝。同時發(fā)現藥物置信度大于0.8 的組合有11組（表3）。藥物內關聯位點結構見圖1。

表2 藥物內關聯規(guī)則項集

3.4 新處方分析

圖4 藥物內關聯位點結構

表3 藥物組合關聯規(guī)則置信度（置信度≥0.8）

使用復雜系統(tǒng)熵聚類算法分析得出4 個核心處方。具體分別為①當歸、黃芪、白芍、桂枝、雞血藤、大棗、生姜；②川芎、雞血藤、黨參、白術、茯苓；③當歸、桂枝、白芍、細辛、天麻、僵蠶、木通、鉤藤、地龍、全蝎；④桃仁、丹參、附子、乳香、沒藥、懷牛膝。具體見表4。

表4 核心組方情況

4 討論

OXIN是使用奧沙利鉑常見的毒副反應，不僅影響患者的生活質量，而且影響化療的進程，降低了臨床療效。目前OXIN 的發(fā)生機制尚不明確，多數研究表明，主要機制與急性神經毒性與其代謝產物草酸鹽有關，慢性神經病變可能與鈉離子通道長期“工作”超出代償限制有關，也有人認為與奧沙利鉑直接導致背神經節(jié)受損有關。西醫(yī)治療藥物主要有離子通道抑制、鈣鎂合劑、維生素類、COX-2 抑制劑等,西醫(yī)尚無確切療效的方法。研究表明鈣鎂合劑、谷胱甘肽不能降低奧沙利鉑外周神經毒性的發(fā)生率[10]。中藥治療能提高患者生存質量和對化療的耐受性，從而確?；煼桨傅恼＿\行，OXIN 屬于中醫(yī)學的“痹癥”、“血痹”等范疇，《黃帝內經素問》[11]記載道:“血凝于膚者，為痹”。《靈樞·九針》[12]曰:“邪入于陰，則為血痹”。中醫(yī)認為正氣虧虛是癌癥發(fā)生的重要內因，《黃帝內經》[13]云：“邪之所湊，其氣必虛”。腫瘤生長過程中會進一步耗損患者的正氣，加上奧沙利鉑等化療藥物也易耗傷人體的正氣，日久而導致機體氣血虧虛，陽氣不足，陽氣不足進而不能推動血液運行，而致脈絡瘀滯，筋脈失去血液的濡養(yǎng)，故出現手足麻木、刺痛，感覺障礙等。所以奧沙利鉑所致神經毒性具有“虛、瘀、寒”的特點[14]。目前中醫(yī)在治療上方法各異，處方繁多，尚未有文獻對中藥治療奧沙利鉑神經毒性的組方規(guī)律進行系統(tǒng)整理、分析與總結。

本研究顯示，口服中藥治療奧沙利鉑神經毒性處方中使用頻次較高的藥物含當歸、黃芪、白芍、桂枝、川芎、雞血藤、黨參、白術、茯苓、熟地黃、地龍等，將藥物按功用劃分主要可分為養(yǎng)血活血藥（當歸、白芍、雞血藤、熟地黃）、補氣健脾藥（黃芪、黨參、白術、茯苓）、通經活絡藥（桂枝、地龍）及活血止痛藥（川芎）等。其中當歸的使用頻次最高，頻率達78.33% 。當歸能補血、活血、止痛、潤腸，可用于血虛諸證，同時可以用于痹痛麻木。黃元御認為“當歸味苦、辛，微溫，入足厥陰肝經。養(yǎng)血滋肝，清風潤木，起經脈之細微，回肢節(jié)之逆冷……”同時現代藥理證明當歸中的多糖能刺激造血，此外還有鎮(zhèn)痛抗炎的作用[15]。黃芪和白芍的出現頻率都是71.67% ，排在第2 位。黃芪是補氣藥，能補氣升陽、益衛(wèi)固表?！堕L沙藥解》[16]中寫到：“黃芪味甘，氣平，入足陽明胃、手太陰肺經。入肺胃而補氣，走經絡而益營，醫(yī)黃汗血痹之證，療皮水風濕之疾，歷節(jié)腫痛最效，虛勞里急更良，善達皮湊，專通肌表?！敝赋鳇S芪可用于氣虛血滯導致的麻木、關節(jié)痹痛等?，F代藥理研究表明，黃芪的主要成分為黃芪皂苷、黃芪多糖等，不僅能改善微循環(huán)、提高免疫力，還能促進神經功能的恢復[17]。白芍可以養(yǎng)血柔肝止痛。葉天士在《本草經解》[18]中指出：“……血痹者，血澀不行而麻木也；芍藥入心，苦以散結，故主之也?！薄吨兴帉W》一書中也指出本藥可治療血虛引起的四肢拘攣作痛?，F代醫(yī)學證實芍藥主要含有白芍總苷、沒食子酸以及兒茶素等多種有效成分,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理作用[19]。桂枝味辛、甘，性溫，可溫陽化氣、通經脈，同時有明顯的鎮(zhèn)痛解痙作用[20]。川芎可以活血行氣，祛風止痛，為“血中氣藥”。

通過中藥的屬性分析可以發(fā)現，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性用藥以溫性藥物最多，其次為平性中藥。OXIN 患者往往氣血虧虛，陽氣不足，加之營血遇寒則凝滯,因為OXIN 患者主要表現為手足麻木或疼痛，且遇寒更甚，因此在治療上應以溫藥為主。平性藥的藥性平和，作用緩和，具有雙向適應性，可同時作用于寒熱，隨證加減。對中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性用藥的五味進行統(tǒng)計分析可以發(fā)現，目前用藥以辛味和甘味為主，其中辛味藥具有發(fā)散、行氣、行血的作用。《雜病源流犀燭》[21]中指出：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動?！惫手我孕翜赝栔ǎ桓饰端幘哂芯徏敝雇?、補益等作用，大多可用于治療正氣虛弱，利于扶正祛邪，標本兼顧。甘味和辛味藥合用可以活血化瘀、行氣補虛。從中藥的歸經分析結果可見，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性使用藥物歸肝經者最多。肝主疏泄，能調節(jié)人一身氣機，肝氣不舒，則氣機阻滯，血滯不行,而導致四肢疼痛不適，同時肝能藏血，主筋，肝血不足則不能濡養(yǎng)筋脈，而導致肢體麻木疼痛。

藥對是處方的核心構成部分，目前藥對分析方法有關聯規(guī)則、聚類、分類、互信息、孤立點分析等。其中關聯規(guī)則是一種應用最為廣泛的數據挖掘方法，可以描述2個或多個變量之間的某種潛在關系。聚類分析是一種非監(jiān)督學習，包括“K-means”、“層次聚類”等，可以將中醫(yī)學中的病因、用藥等按內在相似或相關程度分不同的類。與聚類分析相比，分類分析則是一種監(jiān)督學習，包括“神經網絡”、“決策樹”、“K 最近鄰（KNN）”等，可以用于疾病癥候分類和藥物功效分類。互信息可以顯示藥物之間的關系是正相關還是負相關,即可以看出一種藥物的出現對另一種藥物的出現是促進作用還是抑制作用。孤立點分析可提取醫(yī)學圖像數據信息,從而輔助醫(yī)生進行疾病的診斷。本研究用強化FPGrowth 算法構建加強關聯規(guī)則數據挖掘模型，通過分析發(fā)現，白芍、當歸、黃芪、桂枝、川芎和雞血藤的相互組合支持度最高。其中“川芎-當歸”、“川芎、黃芪-當歸”、“桂枝、黃芪-白芍”、“川芎-黃芪”、“桂枝-白芍”、“白芍-當歸”、“白芍、黃芪-當歸”的置信度最高。常用的藥對有“白芍-當歸”、“黃芪-當歸”、“川芎-當歸”、“桂枝-白芍”、“白芍-黃芪”等。這些藥對可補氣養(yǎng)血、通經活絡，與OXIN 的治則治法是相一致的，但是不同藥對又有不同的側重?！秼D產科常用藥對》[22]指出白芍與當歸配伍為臨床常用的養(yǎng)血藥對之一，能夠補血活血，側重于養(yǎng)血；黃芪與當歸配伍是治療血虛及氣血雙虧的常見藥對之一，在養(yǎng)血活血基礎上加用補氣之藥，可用于治療氣虛明顯的患者。研究表明，黃芪與當歸配伍能抗缺血性腦損傷[23]、減少血管內膜炎性反應[24]和促進造血[25]等。川芎與當歸配伍可增強活血散瘀、行氣止痛之功，臨床上常以此為基礎用于治療血瘀氣滯之證，有研究表明兩者配伍有效成分高于單藥[26]并且可以對神經進行保護[27]。桂枝、白芍相配，一溫一寒，一散一收，共奏調和營衛(wèi)、散寒止痛的功效，臨床上可用于治療痹癥[28]。

最后使用復雜系統(tǒng)熵聚類方法在上述研究基礎上演化出4 個核心處方，為臨床上用藥和辨證治療提供了借鑒。通過藥物間組合可以看出處方1主要為黃芪桂枝五物湯加減，黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，將補氣藥與補血活血化瘀藥相配伍，能使補而不致壅滯，活血又不傷正，整方具有益氣溫經、和血通脈的作用。方中黃芪補氣以暢血行；白芍養(yǎng)血和營通痹；桂枝散寒溫經通脈；生姜溫散寒邪；大棗養(yǎng)血和中；方中又加入當歸、雞血藤以養(yǎng)血活血，加強舒筋活血之功力。處方2 有四君子湯之意，在活血化瘀藥中加黨參、白術等。所謂“脾病……四肢不得稟水谷之氣，氣以日衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！盵29]故脾主四肢，脾胃為“氣血生化之源”，脾虛則致氣血虧虛，四肢不榮，因此有許多研究者從健脾益氣著手，論治本病[30,31]。其中黨參補氣健脾；白術甘溫補脾；茯苓甘淡，可健脾滲濕，以防白術燥熱太過；川芎為血中氣藥，能行氣活血；雞血藤既能養(yǎng)血活血，又可舒筋活絡；甘草調和諸藥。諸藥相合，共奏健脾通絡之效。處方3 為當歸四逆湯加減方，重在在活血通絡基礎輔以止痛。當歸四逆湯主要用于治療血虛寒厥者，可以養(yǎng)血通脈，溫經散寒。加入地龍、全蝎化瘀通絡；天麻、鉤藤、僵蠶可平息肝風，祛風止痛；諸藥配合可養(yǎng)血祛風，化瘀通絡。梁學書[32]、孔祥應[33]分別從理血通絡、化瘀通脈治療本病。處方4 側重于止痛，方中附子散寒溫經止痛；丹參、桃仁活血化瘀；乳香、沒藥加強活血行瘀之效；懷牛膝除可活血祛瘀之外，尚可補肝腎。文漢英[34]等認為宜在益氣化瘀通絡治療上，加入補腎之法，攻補兼施。

綜上所述，目前中藥治療奧沙利鉑神經毒性主要從溫經通絡、活血化瘀止痛入手，常用藥物有活血化瘀藥、補氣健脾藥、通經活絡止痛藥等，常用藥對有“白芍、當歸”“黃芪、當歸”“川芎、當歸”“桂枝、白芍”，最后演化出4 個核心處方，這與本病的病因病機大體一致。本研究基于運用Medcase V3.2數據記錄挖掘系統(tǒng)對中藥治療奧沙零散的經驗總結、臨床研究報道，更加規(guī)范化，分析了以往文獻尚未收集和統(tǒng)計的有效新信息，以望為中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經毒性的辨證治療、臨床研究和新藥研發(fā)提供參考。