曹月鵬 李偉健 燕翔

在世界范圍內(nèi)，膀胱癌的發(fā)病率居所有腫瘤發(fā)病率的第9位，而死亡率為第11位[1]。我國癌癥中心的最新數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌的發(fā)病率和死亡率均列泌尿系腫瘤第1位[2]。膀胱尿路上皮癌中約25%為肌層浸潤性膀胱癌[3]。目前高級別浸潤性膀胱癌只能被動選擇根治性全膀胱切除，同時行盆腔淋巴結(jié)清掃[4]。根治性全膀胱切除術(shù)后5年生存率約40%～60%[5]，其手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多，尿流改道嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量。同時，部分患者因基礎(chǔ)疾病較多，或不愿尿流改道等，拒絕接受全膀胱手術(shù)[6]。因此尋求一種能夠有效治療肌層浸潤性膀胱癌，同時能保留膀胱的治療方法，對治療膀胱癌十分必要。而近20年臨床研究證明，三聯(lián)保膀胱療法對于肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后效果較好[7-10]。

一、三聯(lián)保膀胱療法發(fā)展過程

早在上世紀(jì)80年代，就有許多專家學(xué)者致力于探索安全可靠的膀胱癌保留膀胱治療方法，這就催生了三聯(lián)保膀胱療法[7]。三聯(lián)保膀胱療法，即徹底電切+靜脈化療+精準(zhǔn)放療方案。

1995年Given等[11]報道，通過對94例行三聯(lián)保膀胱療法的膀胱癌患者進(jìn)行長期隨訪(>5年)，其中53例(56%)最終保住了膀胱，但是這53例中有30例(57%)發(fā)生了局部復(fù)發(fā)。此研究中，在某些時間節(jié)點退出保膀胱療法，而接受全膀胱切除的患者，與一直堅持保膀胱療法的患者相比，其5年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(65% vs 40%，P<0.01)。因此他們謹(jǐn)慎地認(rèn)為，三聯(lián)保膀胱療法可能只適用于部分有選擇性的患者。有臨床研究表明，對于肌層浸潤性膀胱癌患者，最大限度地完全切除肉眼可見的腫瘤，可以顯著提高三聯(lián)保膀胱療法患者的完全緩解率，其中完全切除為79%，未完全切除為57%[12]。近年來進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱、順鉑等化療藥物可以增強(qiáng)放療的敏感性，在化療的同時給予放療，可顯著抑制膀胱腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。因此，同時采用徹底電切+靜脈化療+精準(zhǔn)放療方案可大大提高保留膀胱的成功率。

二、三聯(lián)保膀胱療法方案

三聯(lián)保膀胱療法根據(jù)第一次膀胱復(fù)查活檢時的時間不同及后續(xù)放療方案的選擇不同，可細(xì)分為兩種方案：非連續(xù)方案和連續(xù)方案。非連續(xù)方案：為美國麻省總院率先提出[12]，現(xiàn)已為腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)采用，方案為先行最大化的膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后行誘導(dǎo)性的放化療(總劑量約為40 Gy)，然后行膀胱鏡活檢，如對放化療敏感，出現(xiàn)完全緩解，再行鞏固性放療，然后定期膀胱鏡復(fù)查；如果再有局部淺表復(fù)發(fā)，則再行膀胱腫瘤電切術(shù)及膀胱內(nèi)灌注治療，如果對放化療不敏感，出現(xiàn)肌層浸潤，則行挽救性全膀胱切除(圖1)。

連續(xù)方案：現(xiàn)主要為厄蘭大學(xué)及歐洲泌尿機(jī)構(gòu)所采用[14-15]，流程為先行最大化的膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后連續(xù)行1～3個月放化療，等待放化療發(fā)揮作用后，再行膀胱鏡復(fù)查，出現(xiàn)完全緩解，然后定期膀胱鏡復(fù)查，如果患者對放化療不敏感，仍然出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，則需要進(jìn)行補(bǔ)救性全膀胱切除(圖1)。

圖1 三聯(lián)保膀胱療法流程圖

三、三聯(lián)保膀胱療法適應(yīng)證與禁忌證

隨著臨床研究規(guī)模的不斷擴(kuò)大，多中心研究表明，選擇合適的患者已成為三聯(lián)保膀胱療法成功與否的關(guān)鍵因素。理想的適應(yīng)證包括：①明確診斷為肌層浸潤性膀胱癌，且病理分期為T2期；②無腎積水；③無原位癌；④肉眼下可徹底切除腫瘤組織；⑤膀胱具有良好的容量和功能；⑥身體可以承受系統(tǒng)的放療結(jié)合化療的毒性。相對適應(yīng)證：①明確診斷為肌層浸潤性膀胱癌，且病理分期為T3a期；②肉眼不能完全切除腫瘤；③多發(fā)腫瘤；④膀胱功能或容量稍差。相對禁忌證包括：①病理分期為T3b～T4a；②原位癌；③局部淋巴結(jié)陽性。絕對禁忌證包括：①病理分期為T4b；②腫瘤導(dǎo)致的腎積水；③曾接受過骨盆放療；④難以耐受化療[8,10,16-17](表1)。

表1 適應(yīng)證與禁忌證

四、三聯(lián)保膀胱療法臨床預(yù)后

對于全膀胱切除和三聯(lián)保膀胱療法的生存時間比較，目前尚未有大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，但是，從多中心、大樣本的回顧性研究來看，兩種膀胱癌治療方法的患者生存時間并沒有統(tǒng)計學(xué)差異[9,18-19]。首先，對于肌層浸潤性膀胱癌，臨床研究表明，保留膀胱和全膀胱切除術(shù)后預(yù)后相當(dāng)[17]。2014年Mak等[20]進(jìn)行的單中心臨床試驗，共納入468例肌層浸潤性膀胱癌患者，總共6組RTOG試驗數(shù)據(jù)(8802、8903、9506、9706、9906、0233)，包括5組Ⅱ期和1組Ⅲ期研究，中位隨訪時間為4.3年。結(jié)果表明，三聯(lián)保膀胱療法完全緩解率為69%，5年和10年總生存率(overall survival, OS)分別為59%及36%，5年和10年疾病特異生存率(disease-specific survival, DSS)分別為71%和65%。同時，有學(xué)者嚴(yán)格篩選了多中心試驗數(shù)據(jù)，共納入10 265例根治性全膀胱切除和3 131例三聯(lián)保膀胱療法患者，進(jìn)行高質(zhì)量的臨床薈萃分析。結(jié)果表明，三聯(lián)保膀胱療法組5年存活率為57%，根治性全膀胱切除組5年存活率為52%；接受三聯(lián)保膀胱療法相對于根治性全膀胱切除治療的死亡率的危險比為1.22(95%CI=1.13～1.32)，提示相對于根治性全膀胱切除組，三聯(lián)保膀胱療法組的絕對獲益為5%。多變量分析顯示，相對于根治性全膀胱切除，三聯(lián)保膀胱療法可以作為一個影響預(yù)后的單獨變量[21]。

除了考慮生存時間上的差異，患者選擇三聯(lián)保膀胱療法很重要的原因是其可以保留膀胱功能。Weiss等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在112例采用三聯(lián)保膀胱療法的患者中有79%可以保留膀胱功能。Zietman等[23]通過問卷調(diào)查和尿流動力學(xué)研究表明，采用三聯(lián)保膀胱療法的患者有75%可以保留膀胱功能。

因為患者大部分的膀胱功能得以保存，所以三聯(lián)保膀胱療法明顯提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。Mak等[24]比較了采用三聯(lián)保膀胱療法和全膀胱切除療法患者的生存質(zhì)量，結(jié)果顯示，三聯(lián)保膀胱療法組的生活質(zhì)量評分比全膀胱切除組平均高9.7分(100分制)。尤其在全身整體功能、腸道功能以及性功能方面，三聯(lián)保膀胱療法優(yōu)勢更明顯。

五、三聯(lián)保膀胱療法面臨的困難與機(jī)遇

1.膀胱腫瘤電切的充分性：高質(zhì)量、最大化的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是三聯(lián)保膀胱療法的前提和保證。最大化的電切術(shù)可以明顯降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率，同時延長生存時間，可以說是三聯(lián)療法的基石[25-26]。然而，由于腫瘤位置的特殊，或者顯像設(shè)備的局限，有些腫瘤肉眼難以發(fā)現(xiàn)，因此可能造成電切不夠徹底。但是，近些年來，藍(lán)色熒光膀胱鏡的使用大大提高了腫瘤電切的質(zhì)量和完整性[27]。有研究表明，相對于普通的白色光源膀胱鏡，熒光膀胱鏡可提高Ta期腫瘤14.7%的電切率(P<0.001)，可提高原位癌40.8%的切除率(P<0.001)[28]。也有學(xué)者指出，使用熒光膀胱鏡電切的患者與普通膀胱鏡電切的患者相比，1年內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)率顯著降低(34.5% vs 45.4%；P=0.006)[29]。同時，隨著顯像熒光鏡等一批新的設(shè)備正在研發(fā)，現(xiàn)代成像技術(shù)水平不斷提高，膀胱腫瘤電切充分性的問題將逐步得到解決。

2.化療藥物誘導(dǎo)的敏感性：目前，臨床大部分的三聯(lián)保膀胱療法使用的化療藥物是吉西他濱、鉑類和紫杉醇等，但有部分患者對化療藥物不敏感或者耐藥，這使得同步化療很難達(dá)到徹底緩解。近年來，人類基因測序數(shù)據(jù)研究表明，綜合基因表達(dá)水平、基因突變以及基因拷貝數(shù)等分析，PPARG、APOBEC和PD-L1等為肌層浸潤性膀胱癌的關(guān)鍵分子[30]。PD-L1在膀胱癌組織中相對于正常組織顯著高表達(dá)，且在腫瘤組織的耐藥、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，目前已有針對PD-L1的靶向藥物上市[31-32]。同時，有研究證實MRE11、P53、P21等基因的表達(dá)水平可以預(yù)測肌層浸潤性膀胱癌的治療效果，但還需進(jìn)一步大樣本臨床試驗證實[33]。因此，不久的將來，如能針對腫瘤標(biāo)志物研發(fā)出具有診斷腫瘤敏感性的標(biāo)志物，或者靶向藥物，無疑將大大提高患者篩選的精確性以及治療效果。

3.放療的不良反應(yīng)：放療也是三聯(lián)保膀胱療法重要的組成部分，但是由于膀胱周圍臟器較多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如不能合理控制放療劑量及范圍，必然導(dǎo)致膀胱及周圍臟器功能紊亂。目前對于放療劑量選擇尚存在一定爭議，大部分試驗組選擇54～70 Gy總劑量，每日照射劑量約1.8～2.0 Gy。然而，即使每日2.0 Gy照射劑量，也可能導(dǎo)致放射性膀胱炎、胃腸道功能失調(diào)等一系列不良反應(yīng)。同時，照射部位也存在一定爭議，如只照射肉眼可見的腫瘤部位，可能因腫瘤邊緣遺漏而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。如照射整個膀胱，可能使正常膀胱組織受損，降低膀胱的功能[34]。有研究表明，目前已有靶向藥物，在降低膀胱癌表達(dá)PD-L1的同時，還有放療增敏作用[35]。且隨著近年來放療技術(shù)的飛速發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)、圖像引導(dǎo)放射治療(image guided radiotherapy, IGRT)等先進(jìn)技術(shù)已逐漸用于臨床[36]。IMRT及IGRT，可利用計算機(jī)技術(shù)與物理學(xué)等相結(jié)合的技術(shù)，模擬膀胱及腫瘤的形態(tài)，對腫瘤部位加強(qiáng)照射，對邊緣及正常組織減少甚至不照射，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)放療，可顯著降低放射劑量及并發(fā)癥。

六、總結(jié)與展望

盡管根治性全膀胱切除同時行淋巴結(jié)清掃術(shù)目前仍然是肌層浸潤性膀胱癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但是三聯(lián)保膀胱療法是近年來研究的熱點，也是最有效的保留膀胱的辦法。大量的臨床研究證明，對于合適的病例，尤其是那些單病灶、沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，選擇三聯(lián)保膀胱療法比根治性全膀胱切除具有更長的生存時間及更好的生活質(zhì)量。同時，隨著基因診斷技術(shù)的提高及普及，病例的篩選將更有針對性，可最優(yōu)化地預(yù)測患者達(dá)到完全緩解的可能性及對放化療的敏感度，從而有針對性地實施保膀胱方案。隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)不斷用于放化療，降低放化療毒副作用的同時，研發(fā)放化療協(xié)同方案，也是下一步研究的方向，這無疑將再次提高患者保膀胱的可能性。

最近，歐洲泌尿外科協(xié)會發(fā)布的肌層浸潤性膀胱癌研究指南指出：三聯(lián)保膀胱療法已經(jīng)是肌層浸潤性膀胱癌可選擇的方案之一[37]。因此，對于合適的病例，三聯(lián)保膀胱療法不失為一個明智的選擇。