肖衡 趙晨陽(yáng) 謝世偉 李全

[摘要] 目的 分析西樂(lè)葆預(yù)防唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）急性期不良反應(yīng)（APR）的臨床效果。 方法 選取2016年1月～2018年11月四川省攀枝花市中心醫(yī)院收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各50例。所有患者均采用唑來(lái)膦酸治療，為預(yù)防唑來(lái)膦酸所引起的APR，對(duì)照組患者采用對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行干預(yù)，觀(guān)察組患者采用西樂(lè)葆進(jìn)行干預(yù)。觀(guān)察兩組患者APR發(fā)生率;采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)價(jià)兩組患者中出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛不良反應(yīng)的疼痛程度;利用16條目中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥生存質(zhì)量簡(jiǎn)明量表（COQOL-16）評(píng)價(jià)兩組患者干預(yù)前后的生活質(zhì)量。 結(jié)果 干預(yù)后，觀(guān)察組患者流感樣癥狀發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。干預(yù)第1～3天，觀(guān)察組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），干預(yù)第4、5天，兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第3天，觀(guān)察組患者COQOL-16評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 西樂(lè)葆可預(yù)防唑來(lái)膦酸治療PMO所引起的APR，減輕肌肉骨骼疼痛程度和發(fā)熱程度，不降低患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 西樂(lè)葆;唑來(lái)膦酸;絕經(jīng);骨質(zhì)疏松癥;急性期不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R580? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（c）-0077-04

The preventive effect of Celebrex on the acute phase of post-menopausal osteoporosis induced by zoledronic acid

XIAO Heng? ?ZHAO Chenyang? ?XIE Shiwei? ?LI Quan

Department of Orthopaedics， Central Hospital of Panzhihua City， Sichuan Province， Panzhihua? ?617067， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of Celebrex Prophylaxis Zoledronic Acid on acute phase response （APR） of postmenopausal osteoporosis （PMO）. Methods From January 2016 to November 2018， 100 cases of postmenopausal osteoporosis （PMO） patients admitted to Panzhihua Central Hospital of Sichuan Province were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， with 50 cases in each group. All patients were treated with Zoledronic Acid. In order to prevent APR caused by Zoledronic Acid， Acetaminophen was used as an intervention in the control group and Celebrex was used as an intervention in the observation group. The incidence rate of APR was observed in the two groups， and the pain degree of adverse reactions to musculoskeletal pain in the two groups were evaluated by visual analogue score （VAS）， and the quality of life before and after intervention in the two groups were evaluated by the 16-item Chinese osteoporosis quality of life scale （COQOL-16）. Results After the intervention， the incidence of influenza-like symptoms， incidence of fever， and incidence of musculoskeletal pain in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. On the 1st to 3rd day after intervention， the VAS scores of the musculoskeletal pain in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. On the 4th and 5th day statistically after intervention， there was no significant difference in VAS scores of musculoskeletal pain patients between the two groups of musculoskeletal pain patients （P > 0.05）. On the 3rd day， the COQOL-16 scores of the observation group were not significantly different from those before treatment （P > 0.05）， but lower than the control group， the difference was significant （P < 0.05）. Conclusion Celebrex can prevent APR caused by Zoledronic Acid in treating PMO， reduce the degree of musculoskeletal pain and fever， and not reduce the quality of life of patients.

[Key words] Celebrex; Zoledronic Acid; Menopause; Osteoporosis; Acute phase response

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種骨量減少，骨強(qiáng)度下降的全身性疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO）是繼發(fā)性O(shè)P中的一種，也是臨床中常見(jiàn)的疾病[1]。積極治療PMO對(duì)增強(qiáng)骨質(zhì)強(qiáng)度，減少骨折發(fā)生，提高生活質(zhì)量具有重要的意義。目前研究[2-3]證實(shí)，唑來(lái)膦酸作為新一代雙磷酸鹽，已經(jīng)廣泛用于PMO的治療中，并已取得一定的效果。但唑來(lái)膦酸所引起的急性期不良反應(yīng)（acute phase response，APR）卻十分常見(jiàn)，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量。西樂(lè)葆是一種新型非甾體抗炎藥，已被證實(shí)在抗炎鎮(zhèn)痛方面具有確切的療效[4]。但在預(yù)防唑來(lái)膦酸所引起的APR中卻鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究前瞻性應(yīng)用西樂(lè)葆預(yù)防唑來(lái)膦酸所引起的APR，取得了一定成績(jī)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年11月四川省攀枝花市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）收治的PMO患者100例作為研究對(duì)象?；颊吣挲g52～86歲，平均（67.77±10.21）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)患者。②符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》[5]中關(guān)于OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③患者知情同意進(jìn)行本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者或其家屬不同意進(jìn)行本次研究治療。②患者合并有慢性肝腎功能異常。③患者合并有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移或甲狀腺功能異常及其他影響骨代謝的疾病。④患者存在交流障礙或精神異常及不能完成量表測(cè)評(píng)。⑤對(duì)藥物過(guò)敏者及近1個(gè)月服用非甾體類(lèi)抗炎藥者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將所有患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各50例。對(duì)照組患者平均年齡（66.28±10.33）歲，平均絕經(jīng)時(shí)間（15.38±4.42）年;觀(guān)察組患者平均年齡（68.33±10.20）歲，平均絕經(jīng)時(shí)間（14.95±5.10）年。兩組患者年齡、絕經(jīng)時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

所有患者入院后，均給予骨化三醇軟膠囊（青島正大海爾制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151241）0.25 μg/次，3次/d，口服;碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160118）600 mg/次，1次/d，口服;3 d后，給予唑來(lái)膦酸注射液（novartis pharma stein AG，生產(chǎn)批號(hào)：20140335）5 mg，配以1000 mL生理鹽水，靜脈滴注15 min以上，1次。

對(duì)照組患者采用對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行干預(yù)，具體方法：對(duì)乙酰氨基酚緩釋片（上海強(qiáng)生制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160127）0.65 g/次，2次/d，于唑來(lái)膦酸治療前3 d口服;甲氧氯普胺片（山西云鵬制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151119）10 mg/次，1次/d。干預(yù)至唑來(lái)膦酸治療后1 d。

觀(guān)察組患者采用西樂(lè)葆進(jìn)行干預(yù)，具體方法：西樂(lè)葆（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20151012）200 mg/次，1次/d，于唑來(lái)膦酸治療前3 d口服;甲氧氯普胺片（山西云鵬制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：201511 19）10 mg/次，1次/d。干預(yù)至唑來(lái)膦酸治療后1 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 APR發(fā)生率? 觀(guān)察唑來(lái)膦酸治療后5 d內(nèi)患者不良反應(yīng)，包括：是否有流感樣癥狀、是否發(fā)熱、體溫以及是否有肌肉骨骼疼痛等。APR發(fā)生率=APR發(fā)生例數(shù)/總樣本數(shù)×100%。

1.3.2 肌肉骨骼疼痛程度? 利用視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale/score，VAS）評(píng)價(jià)肌肉骨骼疼痛患者疼痛程度，囑患者在一張正面標(biāo)有0（無(wú)痛）和10（無(wú)法忍受的劇痛）數(shù)字，反面標(biāo)有0～10刻度的紙條正面，依據(jù)自我對(duì)于疼痛的感覺(jué)，在紙條上劃記號(hào)[6]。評(píng)價(jià)人員根據(jù)反面刻度，計(jì)量患者疼痛程度，并記錄。分別于唑來(lái)膦酸治療后第1～5天測(cè)量5次。

1.3.3 患者生活質(zhì)量? 利用16條目中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥生存質(zhì)量簡(jiǎn)明量表（chinese osteoporosis-targeted quality-of-life 16 items，COQOL-16）評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量。該量表由16個(gè)條目組成，反映了患者疼痛癥狀維度、身體機(jī)能維度、社交活動(dòng)能力維度、心理精神功能維度，每個(gè)維度包含4個(gè)條目，每個(gè)條目含有4～5個(gè)等級(jí)選項(xiàng)，設(shè)置為1～4（5）分，由患者自評(píng)作答，總分越低，表示患者生活質(zhì)量越好[7]。分別于唑來(lái)膦酸治療前和治療后第3天測(cè)評(píng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，干預(yù)1～5 d的VAS評(píng)分屬于重復(fù)測(cè)量資料，采用重復(fù)測(cè)量分析比較，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者APR發(fā)生率比較

觀(guān)察組患者流感樣癥狀發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分比較

干預(yù)1～5 d，兩組肌肉骨骼疼痛患者的VAS評(píng)分均降低（P < 0.05）。干預(yù)第1～3天，觀(guān)察組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），干預(yù)第4、5天，兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者COQOL-16評(píng)分比較

兩組患者治療前COQOL-16評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第3天，觀(guān)察組患者COQOL-16評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;對(duì)照組患者COQOL-16評(píng)分高于治療前，且高于觀(guān)察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

唑來(lái)膦酸是第三代雙磷酸鹽，是目前藥理活性最強(qiáng)的雙磷酸鹽類(lèi)藥物，其抗骨質(zhì)疏松的療效已被眾多研究證實(shí)。在常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和維生素D3的基礎(chǔ)上，1年注射1次唑來(lái)膦酸即可獲得非常顯著的遠(yuǎn)期效果[8-9]。但唑來(lái)膦酸所引起的APR卻具有極高的發(fā)生率，這種APR是以類(lèi)流感樣癥狀、發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛為主，少數(shù)反應(yīng)強(qiáng)烈的患者甚至?xí)霈F(xiàn)負(fù)性情緒[10-11]。出現(xiàn)APR的原因可能與唑來(lái)膦酸抑制法尼基焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase，F(xiàn)PPS）有關(guān)[12]，F(xiàn)PPS被抑制后，使T細(xì)胞增殖、活化[13]，釋放大量炎性因子，如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等，造成患者出現(xiàn)上述APR癥狀[14]。

本研究采用西樂(lè)葆預(yù)防唑來(lái)膦酸治療PMO所引起的APR，結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者流感樣癥狀發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率均低于對(duì)照組。這一結(jié)果提示，西樂(lè)葆在預(yù)防唑來(lái)膦酸引起的APR上較乙酰氨基酚具有更好的效果。以往國(guó)內(nèi)外報(bào)道[15-16]顯示，目前關(guān)于預(yù)防唑來(lái)膦酸引起的APR，主要以唑來(lái)膦酸應(yīng)用當(dāng)日給予傳統(tǒng)非甾體類(lèi)抗炎藥（對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬）為主，但APR的預(yù)防效果不甚理想[15-16]。同時(shí)，也有報(bào)道稱(chēng)，超前給予對(duì)乙酰氨基酚對(duì)于APR的預(yù)防效果要優(yōu)于當(dāng)日給藥[17]。這是因?yàn)榉晴摅w類(lèi)抗炎藥起效不是依賴(lài)于劑量，而是依賴(lài)于機(jī)體內(nèi)累積程度，超前給藥在減少大劑量所帶來(lái)的副作用同時(shí)，增加了體內(nèi)累積效應(yīng)，從而可起到更好的預(yù)防效果?；谝陨希瑸榱藴p少干擾因素，本研究均采用超前3 d給藥，結(jié)果顯示，西樂(lè)葆預(yù)防唑來(lái)膦酸引起的APR效果優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。

研究[18]認(rèn)為，肌肉骨骼疼痛是APR中最難以忍受的不良反應(yīng)，也是引起唑來(lái)膦酸治療后短期負(fù)性情緒最主要的因素。為進(jìn)一步探討西樂(lè)葆對(duì)肌肉骨骼疼痛的干預(yù)效果，本研究利用VAS評(píng)價(jià)患者肌肉骨骼疼痛程度。結(jié)果顯示，干預(yù)第1～3天，觀(guān)察組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，但在干預(yù)第4、5天，兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。這一結(jié)果提示，盡管觀(guān)察組患者中仍有部分患者出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛，但其VAS評(píng)分要低于對(duì)照組，并且這種優(yōu)勢(shì)在干預(yù)早期（第1～3天）即體現(xiàn)出來(lái)。

此外，本研究利用COQOL-16量表評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第3天，對(duì)照組患者COQOL-16評(píng)分高于治療前，且高于觀(guān)察組，而觀(guān)察組患者COQOL-16評(píng)分與治療前無(wú)明顯差異。COQOL-16量表反映了患者疼痛癥狀維度、身體功能維度、社交活動(dòng)能力維度、心理精神功能維度[19]。當(dāng)患者出現(xiàn)APR時(shí)，患者疼痛癥狀加重，身體功能受限，心理出現(xiàn)負(fù)性情緒，這些均會(huì)造成患者生活質(zhì)量下降[20-21]。觀(guān)察組患者采用西樂(lè)葆進(jìn)行干預(yù)，有效地控制了APR發(fā)生率，這可能是COQOL-16評(píng)分變化不顯著的原因。

綜上所述，西樂(lè)葆可預(yù)防唑來(lái)膦酸治療PMO所引起的APR，減輕肌肉骨骼疼痛程度和發(fā)熱程度，不降低患者生活質(zhì)量。但同時(shí)也應(yīng)看到，由于本研究是超前給藥，并且未設(shè)置空白對(duì)照，因此無(wú)法觀(guān)察單純應(yīng)用唑來(lái)膦酸所帶來(lái)的COQOL-16評(píng)分變化，這也是本研究受限的地方。

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