李若彤

摘 要：合成生物學(xué)研究（syntheticbiology）是一門新興研究領(lǐng)域，是生命科學(xué)在21世紀(jì)剛剛出現(xiàn)的一個分支學(xué)科。合成生物學(xué)是分子和細(xì)胞生物學(xué)、進(jìn)化系統(tǒng)學(xué)、生物化學(xué)、信息學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)和工程等多學(xué)科交叉的產(chǎn)物。近年來合成生物學(xué)發(fā)展勢頭強(qiáng)勁，許多新的技術(shù)被應(yīng)用到合成生物學(xué)領(lǐng)域，2010年人工合成生命的出現(xiàn)更是引起了輿論轟動和全世界的廣泛關(guān)注。鑒于此，文章對合成生物學(xué)的研究進(jìn)展與發(fā)展趨勢進(jìn)行了闡述，以供參考。

關(guān)鍵詞：合成生物學(xué); 研究進(jìn)展; 發(fā)展趨勢

中圖分類號：R282.1 ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ??文章編號：1006-3315（2019）03-012-002

1.合成生物學(xué)主要研究進(jìn)展和重要研究成果

1.1利用合成生物學(xué)理念發(fā)展先進(jìn)智能技術(shù)

（1）人工構(gòu)建細(xì)胞工廠與系統(tǒng)優(yōu)化代謝流。CO2生物固定轉(zhuǎn)化是地球有機(jī)碳源的根本來源，但轉(zhuǎn)化效率有待提升。利用合成生物學(xué)技術(shù)，構(gòu)建細(xì)胞工廠優(yōu)化系統(tǒng)代謝流，創(chuàng)造或經(jīng)過改造的新生物系統(tǒng)可以突破原有生物系統(tǒng)的限制，實(shí)現(xiàn)CO2的高效生物轉(zhuǎn)化。例如利用藍(lán)細(xì)菌與梭菌的固碳模塊及其胞內(nèi)的碳流與能量流分配規(guī)律設(shè)計(jì)的人工細(xì)胞，可利用光能、化學(xué)能將CO2高效轉(zhuǎn)化為醇、酮、酸、烯等有機(jī)化合物;光能自養(yǎng)型的藍(lán)細(xì)菌細(xì)胞工廠的設(shè)計(jì)和構(gòu)建得到了快速的發(fā)展，經(jīng)過改造的藍(lán)細(xì)菌可以高效地合成乙醇，2，3-丁二醇，蔗糖等生物燃料及化學(xué)品。在分析—認(rèn)識—設(shè)計(jì)—構(gòu)建的研究策略指導(dǎo)下，不斷提高自養(yǎng)細(xì)胞工廠的效率，為形成以CO2/CO為原料、轉(zhuǎn)化合成大宗化學(xué)品的新路線、建立清潔、綠色、可持續(xù)的生物制造新模式奠定基礎(chǔ)。

（2）合成生物學(xué)推動下的工業(yè)生物技術(shù)。工業(yè)生物技術(shù)是利用微生物或酶將淀粉、葡萄糖、脂肪酸、纖維素等農(nóng)業(yè)資源轉(zhuǎn)化為化學(xué)品、燃料或材料的技術(shù)。工業(yè)生物技術(shù)的生產(chǎn)規(guī)?？蛇_(dá)千萬噸級。但其生產(chǎn)過程中微生物的高密度生長和呼吸產(chǎn)生的大量代謝熱會導(dǎo)致系統(tǒng)升溫、酸堿擾動、細(xì)胞活力下降等問題，需使用大量的冷卻水和補(bǔ)加酸堿來控制微生物生長代謝，增加了過程控制的難度和成本。以生產(chǎn)生物材料聚羥基脂肪酸酯PHA為例，為了克服工業(yè)生物技術(shù)的這些弱點(diǎn)，利用合成生物學(xué)技術(shù)對底盤生物嗜鹽菌進(jìn)行系統(tǒng)改造，使其能在無滅菌和連續(xù)工藝過程中，利用混合碳源以海水為介質(zhì)高效生產(chǎn)各種生物塑料前體，獲得了超高PHA積累（92%），使生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性大幅降低。

1.2生物功能元件人工設(shè)計(jì)與智能組裝

（1）智能元器件的理性設(shè)計(jì)。合成生物學(xué)是以工程學(xué)理念為指導(dǎo)，通過整合生物學(xué)功能元件、模塊、系統(tǒng)，對生命體進(jìn)行有目的的設(shè)計(jì)、改造，使細(xì)胞或生物體具有特定新功能。例如通過人工信號控制目標(biāo)蛋白的基因表達(dá)而構(gòu)建的定制化哺乳動物細(xì)胞，已在實(shí)驗(yàn)室中用于對模式動物血糖水平的控制，如齊墩果酸調(diào)控定制細(xì)胞治療小鼠糖尿病;胰島素傳感器定制細(xì)胞治療小鼠胰島素抵抗;光遺傳學(xué)治療小鼠糖尿病等。這其中人工生物功能元件與底盤的精確組裝是關(guān)鍵一環(huán)，而功能元件的模塊化和標(biāo)準(zhǔn)化是設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。實(shí)現(xiàn)調(diào)控元件、表觀遺傳元件、功能酶元件、修飾元件、抗逆元件等分類設(shè)計(jì)規(guī)整及標(biāo)準(zhǔn)化是合成生物學(xué)的重要內(nèi)容。

（2）生物合成體系的理性設(shè)計(jì)和定向進(jìn)化。天然產(chǎn)物是新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的主要源泉。天然產(chǎn)物的生物合成研究為合成生物學(xué)提供了重要化學(xué)結(jié)構(gòu)單元生物合成元件及修飾元件、有效的調(diào)控元件以及眾多可操作的微生物細(xì)胞底盤。生物合成元件如莽草酸途徑提供的多種取代的苯甲酸結(jié)構(gòu)單元、甲基氨基酸單元和吡啶羧酸單元的合成模塊等;各種修飾酶類如糖基化酶、?；浮⒓谆?、氧化還原酶等;豐富的調(diào)控元件，可根據(jù)不同酶的催化效率進(jìn)行差異化時(shí)空表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)原始底物在一系列酶的協(xié)同催化下高效轉(zhuǎn)化為目的產(chǎn)物。

2.合成生物學(xué)領(lǐng)域未來的主要研究方向和科學(xué)問題

2.1未來合成生物學(xué)的主要研究方向

未來應(yīng)從“先進(jìn)智能技術(shù)”“設(shè)計(jì)和構(gòu)建生物功能元件”“人工設(shè)計(jì)與合成生物體系”等方面作為主要研究方向：

（1）先進(jìn)智能技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用。內(nèi)容包括：1.基因合成、基因編輯、基因組裝新技術(shù);2.基因密碼子擴(kuò)展及應(yīng)用（利用非天然氨基酸設(shè)計(jì)關(guān)鍵酶等）。

（2）人工合成生物體系的建立和重構(gòu)。內(nèi)容包括：1.基于合成生物對生命基礎(chǔ)規(guī)律進(jìn)行理解和探索;2.人造細(xì)胞重構(gòu)原理及進(jìn)化機(jī)制（人工多細(xì)胞體系，包括動物、植物、微生物等）。

（3）生物元件挖掘及合成生物的高效應(yīng)用。內(nèi)容包括：1.代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)及其與底盤的適配性;2.合成天然及非天然產(chǎn)物（藥物、生物材料等）。

2.2未來“合成生物學(xué)”重點(diǎn)關(guān)注的科學(xué)問題

具體而言，未來3—5年合成生物學(xué)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個科學(xué)問題，通過多學(xué)科交叉開展原創(chuàng)性研究。

（1）生物元件及隱性生物合成途徑的挖掘與表征。以生物合成為基礎(chǔ)揭示與闡明關(guān)鍵化學(xué)規(guī)律;生物元（器）件（群）在分子水平的精確表征與規(guī)范;建立高質(zhì)量的重組微生物生產(chǎn)體系庫及基因元件庫;以生物元件為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)生物合成精準(zhǔn)調(diào)控。

（2）智能元器件及生物合成體系的設(shè)計(jì)及定向進(jìn)化。基于功能基因和調(diào)控機(jī)制開發(fā)挖掘智能元件與調(diào)控網(wǎng)絡(luò);人工定向進(jìn)化制造功能定制型生物元件;動態(tài)網(wǎng)絡(luò)建模解析并優(yōu)化生物合成體系的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn);根據(jù)需求重建代謝網(wǎng)絡(luò)生物體系與智能合成系統(tǒng)。

（3）功能分子人工合成通路及其與底盤的適配性。通過DNA組裝及合成，對底盤細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，優(yōu)化元件線路與底盤細(xì)胞;利用代謝工程及系統(tǒng)生物學(xué)方法對現(xiàn)有代謝通路進(jìn)行人工改良;挖掘合成生命的系統(tǒng)集成與適配性規(guī)律;闡明生物底盤系統(tǒng)與外源元件交互作用理論。

綜上所述，我國正處于新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的重大突破期、國民經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展的動力轉(zhuǎn)換期、科技與經(jīng)濟(jì)發(fā)展的深度融通期、增強(qiáng)源頭創(chuàng)新能力的重要攻堅(jiān)期，合成生物學(xué)有望為我國在破解人類面臨的健康、資源、環(huán)境、國防等領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)提供新的解決方案，是將生物科技領(lǐng)域基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為實(shí)際社會生產(chǎn)力的關(guān)鍵科學(xué)技術(shù)，是現(xiàn)代科學(xué)最富前景的領(lǐng)域之一。

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