熊波波 張勁松 王海峰 左毅剛 王劍松

摘要：近年來(lái)泌尿系腫瘤呈現(xiàn)逐年遞增的模式，腎癌、膀胱癌、前列腺癌為泌尿系常見(jiàn)腫瘤，隨著人們生活水平的不斷提高及生活習(xí)性的改變，其死亡率與發(fā)病率亦逐年增加，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。死亡率和發(fā)病率增加也迫使泌尿系惡性腫瘤成為生物分子研究的熱門(mén)話(huà)題。最近研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與泌尿系腫瘤的發(fā)生，發(fā)展及預(yù)后有重要的價(jià)值，可作為泌尿系腫瘤的早期診斷、治療及預(yù)后監(jiān)測(cè)的途徑。本文將對(duì)其近期國(guó)內(nèi)外研究作一綜述，以便提供給相關(guān)研究人員為參考。

關(guān)鍵詞：微小RNA 泌尿系腫瘤;膀胱癌;前列腺癌 ;腎癌;miRNAs

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.013

文章編號(hào)：1006-1959（2019）05-0035-04

Abstract：In recent years， urinary tract tumors have been increasing year by year. Kidney cancer， bladder cancer and prostate cancer are common urinary tumors. With the improvement of people's living standards and changes in living habits， the mortality and morbidity rate have increased year by year. The pathogenesis is not yet clear. Increased mortality and morbidity also force urinary malignancies to become a hot topic in biomolecular research. Recent studies have found that miRNAs have important value in the occurrence， development and prognosis of urinary tumors， and can be used as a way to diagnose， treat and prognose urinary tumors. This article will review its recent research at home and abroad for reference to relevant researchers.

Key words：MicroRNA urinary tumor;Bladder cancer;Prostate cancer;Kidney cancer;miRNAs

泌尿系腫瘤是泌尿外科常見(jiàn)疾病，其發(fā)生率每年呈遞增趨勢(shì)，嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量，早期診治相當(dāng)關(guān)鍵，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移，可能失去手術(shù)機(jī)會(huì)，威脅患者生命。近年來(lái)有大量關(guān)于泌尿系腫瘤早期診斷的有效生物標(biāo)志物和治療的靶點(diǎn)，其中miRNAs在泌尿系腫瘤中的研究也在迅速發(fā)展，并取得了巨大的成就[1]。已有研究證實(shí)miRNAs在泌尿系腫瘤中表達(dá)失調(diào)，是腫瘤的發(fā)生發(fā)展中重要的調(diào)控因子，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期控制、細(xì)胞凋亡逃避、組織侵襲轉(zhuǎn)移、血管生長(zhǎng)和無(wú)限復(fù)制潛能[2]。miRNAs可能成為新的泌尿系腫瘤診治和判斷預(yù)后的標(biāo)志物。

1 miRNAs基因結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)述

第1個(gè)miRNA是30多年前Lee等在研究秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)體中發(fā)現(xiàn)的[3]。隨著研究深入，目前為止，幾乎在所有植物和動(dòng)物物種中都發(fā)現(xiàn)了miRNAs，人體中已發(fā)現(xiàn)的有2042個(gè)成熟miRNA，而在小鼠已發(fā)現(xiàn)的miRNA約有1281個(gè)[4]。miRNAs是一類(lèi)短的非編碼的RNA，是一類(lèi)在真核生物體內(nèi)表達(dá)的長(zhǎng)度為19～25核苷酸長(zhǎng)度的非蛋白質(zhì)編碼的RNA，其主要通過(guò)與mRNA互補(bǔ)結(jié)合并參與基因調(diào)控表達(dá)，調(diào)節(jié)其翻譯和穩(wěn)定性，發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的作用[5]。是蛋白質(zhì)翻譯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其在細(xì)胞的許多關(guān)鍵過(guò)程中起重要作用，包括分化，增殖，凋亡和自噬，它們還參與腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段[2]。新出現(xiàn)的證據(jù)表明miRNAs調(diào)節(jié)參與干細(xì)胞功能的關(guān)鍵途徑[6]。

2 miRNAs基因與腫瘤的生物學(xué)特性

miRNAs由非編碼基因轉(zhuǎn)錄，它們的主要作用機(jī)制是結(jié)合信使RNA（mRNA）的3'非翻譯區(qū)（UTR），從而阻斷翻譯或者它們可以增加mRNA不穩(wěn)定性，促進(jìn)其降解[7]。隨著國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)對(duì)miRNAs的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)部分miRNAs功能與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，它們已被證明在腫瘤的發(fā)展中具有重要作用。眾多研究顯示miRNAs與腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。Asangani IA等[8]的研究顯示，miR-21能引誘結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移本領(lǐng)。Calin GA等[9]發(fā)現(xiàn)，約68%的慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者存在miR-16-1和miR-15-a缺失或表達(dá)顯著降低，首次證明了miRNAs異常表達(dá)在腫瘤發(fā)生中的重要。Akkafa F等[10]在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)約一半被注解的miRNAs定位在腫瘤的相關(guān)脆性位點(diǎn)上，進(jìn)一步闡述了腫瘤的發(fā)生與miRNAs有直接關(guān)系，并證實(shí)了miRNAs作為非編碼RNA普遍介入腫瘤的產(chǎn)生、成長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移等進(jìn)程，可作為一種抑癌基因和原癌基因介入腫瘤的產(chǎn)生成長(zhǎng)。miRNAs作為抑癌基因在可抑制胃腸道腫瘤及泌尿系腫瘤等的發(fā)生。Han X等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝癌中miR-187可靶向作用于胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體，可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力的顯著降低。Mir-145在多種腫瘤如膀胱癌（BCa）、前列腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌等發(fā)揮重要的抑癌基因作用，可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲等活性[7，12-15]。另外相關(guān)研究[16]表明MiR-92a充當(dāng)oncomi并直接靶向Wnt/β連環(huán)蛋白，PTEN/Akt/FoxO和BMP /Smads相關(guān)基因，因此參與結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

3 miRNAs基因在泌尿系腫瘤表達(dá)

3.1 BCa相關(guān)miRNAs? miRNAs在BCa發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用?？勺鳛橐职┗蚪?jīng)由過(guò)程負(fù)性調(diào)理癌基因而施展抑癌效果，也可作為原癌基因施展促癌效果。研究[17]發(fā)現(xiàn)，miR-3619-5p在BCa細(xì)胞中外源性過(guò)表達(dá)抑制增殖，遷移和侵襲。此外，裸鼠異種移植模型顯示miR-3619-5p抑制BCa細(xì)胞生長(zhǎng)。并且證明了miR-3619-5p通過(guò)在BCa細(xì)胞中靶向其啟動(dòng)子而導(dǎo)致p21的活化、miR-3619-5p誘導(dǎo)的生長(zhǎng)停滯和轉(zhuǎn)移抑制在BCa細(xì)胞中是p21依賴(lài)性的。Zhao F等[18]研究miR-133b在BCa中的潛在生物學(xué)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)了miR-133b的表達(dá)在BCa組織和細(xì)胞系中顯著下調(diào)（5637和T24），并且與較差的總體存活率相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)transgelin 2（TAGLN2）在BCa中被廣泛上調(diào)，并且TAGLN2的過(guò)表達(dá)也顯著增加了晚期TMN階段的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步研究確定miR-133b的上調(diào)抑制葡萄糖攝取，侵襲，血管生成，并通過(guò)靶向TAGLN2，使集落形成并增強(qiáng)BCa細(xì)胞系中的吉西他濱化學(xué)敏感性，故結(jié)果表明一種新的miR-133b/TAGLN2/細(xì)胞周期途徑軸控制BCa進(jìn)展，可能提供潛在治療靶點(diǎn)的分子機(jī)制。Li J等[19]研究顯示Gli3對(duì)細(xì)胞增殖，遷移和EMT進(jìn)展具有抑制作用，而miR-7-5p通過(guò)下調(diào)Gli3在BCa中充當(dāng)腫瘤抑制因子。國(guó)外學(xué)者研究[20]進(jìn)一步指出了，miR-302b可作為預(yù)測(cè)BCa復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物，根據(jù)RT-qPCR的結(jié)果表明miR-302b的表達(dá)水平在BCa組織和細(xì)胞系中顯著降低，用miR-302b模擬物轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞表現(xiàn)出較低的遷移率，較低的增殖和增加的細(xì)胞凋亡，而在抑制miR-302b的表達(dá)后獲得了相反的結(jié)果，預(yù)后分析表明，miR-302b低表達(dá)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。Feng C等[21]發(fā)現(xiàn)膀胱癌細(xì)胞miRNA-556-3p的過(guò)表達(dá)不僅降低了DAB2IP的表達(dá)，而且顯著提高了Ras GTP酶活性和ERK1/2磷酸化水平，表明DAB2IP是miRNA-556-3p的直接靶標(biāo)，miRNA-556-3p通過(guò)靶向DAB2IP在BC的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起腫瘤啟動(dòng)子的作用。此外，miRNA-556-3p介導(dǎo)的DAB2IP抑制通過(guò)Ras-ERK途徑的部分激活而發(fā)揮致癌作用。

3.2前列腺癌相關(guān)miRNAs? 前列腺癌（PCa）是世界上男性最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一，也是全球男性死亡的第5大疾病。miRNA在PCa的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，是PCa的潛在標(biāo)志物。Dybos SA等[22]研究診斷PCa更精確診斷的標(biāo)記物時(shí)，通過(guò)血清樣品的miRNA測(cè)序，檢測(cè)到PCa和健康對(duì)照患者中一些miRNA的顯著表達(dá)，顯示miR-148a-3p在患有PCa的男性中上調(diào)，并且與健康對(duì)照相比，miRNA在PCa患者中差異表達(dá)，結(jié)果還顯示miR-148a-3p位于前列腺組織中。miRNA是小的非編碼RNA，其負(fù)調(diào)節(jié)基因表達(dá)并影響PCa的生長(zhǎng)和進(jìn)展。Meng FJ等[23]研究發(fā)現(xiàn)miR-564在PCa細(xì)胞中失調(diào)，并在PCa細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞侵襲和遷移中起到抑制劑的作用，此外，在研究中首次報(bào)道，表明MLLT3是miR-564的直接靶，MLLT3（也稱(chēng)為Af9）是一種原癌基因，最初報(bào)道在白血病中，其表達(dá)的調(diào)控仍未完全闡明，MLLT3的上調(diào)減弱了miR-564對(duì)PCa細(xì)胞能力的影響，故miR-564通過(guò)靶向MLLT3抑制PCa的增殖和轉(zhuǎn)移。Zhiping C等研究[24]提出miR-181a的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了PCa細(xì)胞的遷移和侵襲。此外，觀察到miR-181a的過(guò)表達(dá)有助于前列腺癌細(xì)胞的上皮至間充質(zhì)轉(zhuǎn)換表型：上皮標(biāo)記物，E-鈣粘蛋白被下調(diào)，并且間充質(zhì)標(biāo)記物，N-鈣粘蛋白，波形蛋白和蝸牛被上調(diào)。相關(guān)研究[25]指出，來(lái)自PCa患者的血清中miR-9-3p，miR-330-3p-3p和miR-345-5p顯著過(guò)表達(dá)，在不同疾病類(lèi)別之間未觀察到差異性表達(dá)。然而，與其他組相比，雄激素剝奪治療（ADT）后緩解的患者似乎具有顯著更低的miR-345-5p水平。上述研究表明miRNAs可能調(diào)控著PCa的的發(fā)生。另外Magee RG等[26]研究指出，前列腺癌中miRNA異構(gòu)體somiRs能在大量前列腺癌患者中檢測(cè)到，miRNA異構(gòu)體somiRs是否能作為前列腺癌患者的生物學(xué)標(biāo)志物，仍需要通過(guò)更多的研究加以證明。

3.3腎細(xì)胞癌相關(guān)miRNAs? 腎細(xì)胞癌（RCC）是成人腎臟中最常見(jiàn)的實(shí)體癌，其中大多數(shù)RCC病例被意外檢測(cè)到。miRNAs在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面已被確定為關(guān)鍵的生物調(diào)節(jié)劑[27]。其在調(diào)控腎細(xì)胞癌的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程當(dāng)中，可抑制腎細(xì)胞癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。Wang M等[28]應(yīng)用qRT-PCR測(cè)量透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）和鄰近非癌組織中miR-137的表達(dá)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于相應(yīng)的非癌組織，ccRCC組織中miR-137顯著下調(diào)，同時(shí)ccRCC細(xì)胞中的異位miR-137表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲以及凋亡誘導(dǎo)的抑制，相反，miR-137的敲低增強(qiáng)了增殖和侵襲，抑制了細(xì)胞凋亡。Wang C等[29]研究指出，miR-30a-5p是microRNA-30家族（miR-30）的成員，通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78），可抑制腎細(xì)胞癌的生長(zhǎng)和存活。Song H等[30]研究提出，miR-613作為腫瘤抑制劑起作用，通過(guò)靶向和抑制FZD7抑制RCC細(xì)胞增殖和侵襲，提供對(duì)RCC發(fā)病機(jī)理和RCC潛在治療靶標(biāo)的新見(jiàn)解。與此同時(shí)，miRNAs也可促進(jìn)腎細(xì)胞癌的增值及侵襲。Yang F等[31]新研究描述了miR-543的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了RCC的增殖和侵襲，而miR-543的抑制具有相反的作用，表明miR-543可作為治療RCC的潛在治療靶標(biāo)。Lai Y等[32]研究使用逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）分析了RCC組織和細(xì)胞系中miR-181a-5p的表達(dá)水平，與鄰近的正常腎組織和正常腎細(xì)胞系相比，miR-181a-5p的表達(dá)在RCC組織和細(xì)胞系中上調(diào)，此外miR-181a-5p過(guò)表達(dá)可抑制786-O和ACHN細(xì)胞的凋亡，此外還能增強(qiáng)體外786-O和ACHN細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲能力，從而提示miR-181a-5p可能在RCC中起癌基因的作用。

4 miRNAs基因在泌尿系腫瘤診斷、治療及預(yù)后監(jiān)測(cè)

BCa是最常見(jiàn)的泌尿生殖系腫瘤，發(fā)病率高，復(fù)發(fā)率高，死亡率高，故早期診治很重要，可提高患者存活率。研究[33]顯示，通過(guò)使用定量實(shí)時(shí)PCR方法檢測(cè)膀胱腫瘤患者血標(biāo)本3種靶miRNA（miR-92a，miR-100和miR-143）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其水平叫正常降低，進(jìn)一步證實(shí)了這3種miRNA可能是臨床檢測(cè)BC的新型循環(huán)生物標(biāo)志物。Feng Y等[34]研究指出，miR-19a在膀胱癌組織中顯著上調(diào)，高水平的miR-19a與更具侵襲性的膀胱癌表型相關(guān)。同時(shí)，miR-19a功能的獲得或喪失表明miR-19a可促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)，此外，對(duì)膀胱癌患者血漿中miR-19a表達(dá)的研究表明miR-19a在膀胱癌患者血漿中也增加，強(qiáng)烈支持miR-19a可被發(fā)展為膀胱癌的潛在診斷標(biāo)志物，提示miR-19a對(duì)膀胱癌具有潛在的診斷及預(yù)后監(jiān)測(cè)價(jià)值。

PCa是泌尿常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，提高精準(zhǔn)診斷及治療仍是臨床研究的熱點(diǎn)。Zheng H等[35]研究中從PCa患者血清和腫瘤樣品中提取miRNA，進(jìn)行RT-qPCR以檢測(cè)miR-301a，為了解miR-301a的分子作用，研究者在BPH和DU-145細(xì)胞系中進(jìn)行了細(xì)胞活力、Western印跡、啟動(dòng)子分析、過(guò)表達(dá)和沉默研究，MiR-301a在CaP患者的血清和腫瘤組織中均顯示出更高的表達(dá)，從而得出miR-301a可作為前列腺癌的診斷及預(yù)后監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物。有研究提出了PCa患者和健康對(duì)照的血清樣品中miRNA表達(dá)的差異，通過(guò)原位雜交在前列腺組織中嘗試檢測(cè)感興趣的miRNA，監(jiān)測(cè)到miR-148a-3p在患有PCa的男性中表達(dá)上調(diào)，故miR-148a-3p同樣可作為前列腺癌的診斷及預(yù)后監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物。

RCC同樣為泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，有研究顯示[36]，腎細(xì)胞癌細(xì)胞中miR-29家族調(diào)節(jié)的47種可能的靶基因。在miR-29家族的靶標(biāo)中，10個(gè)基因（ADAMTS14，TRIB13，SERPINH1，F(xiàn)CGR1B，COL1A1，LAIR2，WISP2，TREM1，TNKS1BP1和GBP2）的高表達(dá)預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良。SERPINH1接受miR-29家族調(diào)控，其在腎細(xì)胞癌手術(shù)標(biāo)本和酪氨酸激酶抑制劑失敗尸檢標(biāo)本中檢測(cè)到其過(guò)表達(dá)。SERPINH1的高表達(dá)與腫瘤分期，病理分級(jí)和預(yù)后不良顯著相關(guān)。Pan X等研究[37]提示在RCC組織和RCC細(xì)胞系中觀察到miR-572的表達(dá)上調(diào)，miR-572促進(jìn)786-O和ACHN細(xì)胞增殖和遷移，抑制早期凋亡，在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，單變量和多變量分析的結(jié)果表明，與高表達(dá)miR-572的患者相比，下調(diào)miR-572的患者的總生存期更長(zhǎng)。提示腫瘤致癌基因miR-572是RCC診斷，治療和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。Pan X等[38]研究發(fā)現(xiàn)miR-566在RCC組織樣品和腎癌細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，遷移并抑制786-0和ACHN細(xì)胞系中的細(xì)胞凋亡，通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析和Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)表明miR-566患者的低表達(dá)具有顯著更長(zhǎng)的總體存活，從而提出癌基因miR-566不僅是診斷的潛在生物標(biāo)志物，也是RCC預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

5總結(jié)與展望

miRNAs作為基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子，在泌尿系腫瘤中存在表達(dá)，具有潛力成為新的腫瘤生物標(biāo)志物和治療的靶點(diǎn)。但仍有許多機(jī)制尚未清楚，需要破解，如許多miRNAs 的結(jié)構(gòu)功能及作用機(jī)制尚不清楚，miRNAs與目標(biāo)基因的調(diào)控途徑，miRNAs與泌尿系腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲之間的關(guān)系等都需進(jìn)一步研究。未來(lái)仍需通過(guò)大量研究探索miRNAs在調(diào)控不同種類(lèi)的泌尿系腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的信號(hào)通路及相互作用的機(jī)制，miRNAs有望在泌尿系腫瘤的早期診斷、基因治療及預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮重要作用。

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收稿日期：2018-12-10;修回日期：2018-12-23

編輯/肖婷婷