駱文婷，張 岳，張 穎，周思繁，嚴(yán)兆賢，劉 波

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405）

無(wú)先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）為最常見的偏頭痛亞型，是一種復(fù)發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有反復(fù)發(fā)作、疼痛程度重且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的工作和生活，并造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。耳穴療法是對(duì)耳廓上特定區(qū)域進(jìn)行刺激，通過(guò)患者自身調(diào)節(jié)功能防治疾病，臨床治療偏頭痛具有良好的療效。而耳廓上內(nèi)臟相應(yīng)部位的反應(yīng)點(diǎn)均在迷走神經(jīng)耳支的分布區(qū)內(nèi)，耳穴療法的治療機(jī)制與迷走神經(jīng)關(guān)系密切。本研究應(yīng)用大腦低頻振蕩幅度（amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF）分析耳穴迷走神經(jīng)刺激狀態(tài)下MWoA患者腦區(qū)局部神經(jīng)元的活動(dòng)變化，以評(píng)估耳穴迷走神經(jīng)刺激對(duì)MWoA患者腦功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用隨機(jī)自身交叉對(duì)照，將招募的MWoA患者（27例）分為A組（15例）與B組（12例），A組先接受耳穴迷走神經(jīng)持續(xù)刺激，1周后接受非迷走神經(jīng)持續(xù)刺激；B組先接受非迷走神經(jīng)持續(xù)刺激，1周后接受耳穴迷走神經(jīng)持續(xù)刺激。所有患者均知情同意，本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

MWoA的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-II）：①頭痛（未經(jīng)治療）發(fā)作持續(xù)4～72 h；②至少有以下特征中的2項(xiàng)，單側(cè)性、搏動(dòng)性、中重度疼痛、日常活動(dòng)加重；③至少有以下1項(xiàng)伴隨癥狀，惡心和（或）嘔吐、畏光和畏聲；④不能歸因于其他。符合①～③，至少發(fā)作5次。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MWoA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②就診前3個(gè)月頭痛發(fā)作≥6次，1次≤每月發(fā)作次數(shù)≤6次；③年齡18～45歲；④右利手；⑤近3個(gè)月未服用精神類藥物及血管活性藥物，近1個(gè)月未接受電針治療或其他預(yù)防性治療，無(wú)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物習(xí)慣；⑥無(wú)MRI檢查禁忌證；⑦簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病引起的頭痛或特殊類型偏頭痛；②試驗(yàn)前48 h內(nèi)、試驗(yàn)過(guò)程中偏頭痛發(fā)作者；③妊娠或哺乳期婦女；④嚴(yán)重頭部畸形或顱內(nèi)病變；⑤其他慢性疼痛疾??；⑥焦慮自評(píng)量表或抑郁自評(píng)量表標(biāo)準(zhǔn)分≥50分者。

1.2 刺激方案 ①耳穴迷走神經(jīng)刺激點(diǎn)：左耳耳甲內(nèi)（富含迷走神經(jīng)傳入纖維）胰膽、肺兩穴（圖1）。②非迷走神經(jīng)刺激點(diǎn)：左耳耳舟部（無(wú)迷走神經(jīng)傳入纖維）腕、肩兩穴（圖1）。刺激參數(shù)：恒壓，連續(xù)波，頻率1 Hz，波寬0.2 ms，強(qiáng)度為痛閾下電流，持續(xù)8 min。

圖1 無(wú)先兆偏頭痛患者耳穴迷走神經(jīng)刺激與非迷走神經(jīng)刺激刺激位置

1.3 數(shù)據(jù)采集 患者休息30 min后進(jìn)入掃描室，閉眼仰臥、固定頭部，使用耳塞降低噪音，掃描期間平靜呼吸、保持清醒。采用Siemens Verio 3.0 T MRI掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)正交頭顱線圈。依次行T1WI腦結(jié)構(gòu)像掃描、刺激前靜息態(tài)fMRI掃描、持續(xù)刺激8 min fMRI掃描及刺激后靜息態(tài)fMRI掃描。T1WI結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)：TR 1 900 ms，TE 2.27 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，翻轉(zhuǎn)角9°，矩陣256×256，層厚1.0 mm，共176層。fMRI掃描參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，層厚3.5 mm，共31層。

1.4 數(shù)據(jù)處理 采用靜息態(tài)fMRI處理軟件DPABI 3.0進(jìn)行批處理，首先去除功能圖像前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行時(shí)間及空間對(duì)齊、頭動(dòng)校正、配準(zhǔn)到T1WI結(jié)構(gòu)像，分割、空間標(biāo)準(zhǔn)化，若受試者的頭動(dòng)在X、Y、Z軸的平動(dòng)超過(guò)2.5 mm或旋轉(zhuǎn)角度超過(guò)2.5°，則將其剔除，后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行去線性漂移，對(duì)0.01～0.08 Hz下信號(hào)的功率譜進(jìn)行開方，得到ALFF值，再將此范圍內(nèi)的ALFF值相加，與0.01～0.25 Hz的全頻段振幅總值相除，得到比率低頻振幅（fALFF）值。用高斯核等于4 mm×4 mm×4 mm半高全寬進(jìn)行平滑，每個(gè)體素的fALFF值除以全腦信號(hào)幅值的均值，對(duì)全腦體素做標(biāo)準(zhǔn)化，消除個(gè)體間全腦fALFF總體水平的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPM 12軟件，行配對(duì)t檢驗(yàn)，將頭動(dòng)值作為協(xié)變量，使用FWE校正，體素水平P＜0.01、簇水平P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)果 27例納入分析，其中男2例，女25例；年齡（29.85±8.09）歲；病程（9.22±7.26）年；發(fā)作次數(shù)（1.22±0.51）次；視覺模擬評(píng)分（Visual analogue score，VAS）（43.00±17.04）分。

2.2 fMRI結(jié)果 與非迷走神經(jīng)刺激相比，耳穴迷走神經(jīng)刺激時(shí)MWoA患者雙側(cè)孤束核、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)小腦及雙側(cè)丘腦的fALFF值顯著升高（均P＜0.05）（表1，圖2）。

3 討論

偏頭痛是一種難治性疾病，西醫(yī)治療包括急性治療和預(yù)防治療藥物，存在療效不佳及不良反應(yīng)大等問(wèn)題，而針灸對(duì)偏頭痛具有顯著的治療效果［2］。中醫(yī)認(rèn)為內(nèi)風(fēng)是偏頭痛的致病主因，痰濁是發(fā)病的主要病機(jī)，治療當(dāng)以鎮(zhèn)肝息風(fēng)、化痰通絡(luò)為法。耳甲膽穴屬于少陽(yáng)膽經(jīng)，與內(nèi)風(fēng)相關(guān)；肺為“儲(chǔ)痰之器”，化痰先清肺。故膽穴和肺穴歷來(lái)是中醫(yī)耳穴治療MWoA常用的穴位，但作用機(jī)制尚不明確。解剖學(xué)研究證實(shí)耳甲區(qū)具有豐富的迷走神經(jīng)分支，最近臨床研究［3］顯示刺激耳部迷走神經(jīng)對(duì)MWoA有明顯療效。而針灸耳部所取膽穴和肺穴均分布在耳甲區(qū)，因此，分析耳迷走神經(jīng)刺激對(duì)腦的影響，有助于揭示中醫(yī)耳針治療偏頭痛的機(jī)制。

迷走神經(jīng)屬于副交感神經(jīng)，參與調(diào)整人體的心率、呼吸及重要器官的功能。迷走神經(jīng)中樞核團(tuán)包括孤束核、疑核、三叉神經(jīng)脊束核及迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核，其中孤束核整合來(lái)自迷走神經(jīng)頸部分支和耳廓分支的傳入信息，投射到臂旁核、藍(lán)斑、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦、杏仁核、丘腦、島葉、前扣帶皮層、前額葉皮層及初級(jí)軀體感覺皮層等腦區(qū)［4］，其中內(nèi)側(cè)前額葉皮層是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的重要節(jié)點(diǎn)，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦、杏仁核、丘腦、島葉、前扣帶皮層、前額葉皮層及初級(jí)軀體感覺皮層則屬于疼痛矩陣，故迷走神經(jīng)通路與疼痛相關(guān)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系密切。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮耳刺激迷走神經(jīng)可激活迷走神經(jīng)通路，對(duì)疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生影響。Garcia等［5］研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激能激活偏頭痛患者的孤束核，增加左側(cè)孤束核與左側(cè)腦島、左前扣帶皮層的功能連接，并與頭痛改善相關(guān)。表明迷走神經(jīng)活性與疼痛密切相關(guān)。

表1 MWoA患者耳穴迷走神經(jīng)刺激與非迷走神經(jīng)刺激組間fALFF值差異腦區(qū)

圖2 MWoA患者耳穴迷走神經(jīng)刺激與非迷走神經(jīng)刺激組間比率低頻振幅（fALFF）值差異腦區(qū)，耳穴迷走神經(jīng)刺激組雙側(cè)孤束核、雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)小腦及雙側(cè)丘腦的fALFF值顯著升高（SAG：矢狀位，TRA：冠狀位，COR：橫軸位）

本研究顯示，迷走神經(jīng)持續(xù)刺激期間右側(cè)后扣帶回的fALFF值較非迷走神經(jīng)刺激顯著升高（P＜0.05）。后扣帶回是DMN重要節(jié)點(diǎn)，DMN是人在靜息狀態(tài)時(shí)，由腦內(nèi)代謝明顯增加并高度相關(guān)的一些腦區(qū)組成，主要包括內(nèi)側(cè)前額皮層、后扣帶回、楔前葉、顳下皮層及兩側(cè)頂下小葉皮質(zhì)。DMN與疼痛的認(rèn)知、感覺和情感成分有關(guān)［6］，是已知與偏頭痛相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)之一。既往功能影像學(xué)研究［7］表明，偏頭痛患者存在DMN內(nèi)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)及網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外腦區(qū)間功能連接的異常，Zhang等［8］發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，MWoA患者雙側(cè)后扣帶皮層及楔前葉的局部一致性顯著增加，同時(shí)，左后扣帶皮層與楔前葉的功能連接增加。重要的是，DMN可通過(guò)針灸、神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)、冥想、睡覺和休息覺醒等方式進(jìn)行調(diào)制；Zou等［9］研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療后，偏頭痛患者DMN中左上前額回和左楔前葉降低的功能連接恢復(fù)到健康對(duì)照水平，且功能連接強(qiáng)度與VAS分?jǐn)?shù)的降低相關(guān)。因此，迷走神經(jīng)刺激對(duì)DMN的調(diào)節(jié)有助于減輕疼痛。

迷走神經(jīng)中樞所投射的大部分腦區(qū)與疼痛矩陣重合［10］。學(xué)者們［11-12］認(rèn)為偏頭痛患者存在疼痛矩陣內(nèi)外腦區(qū)功能的異常。如代謝學(xué)研究［12］表明偏頭痛患者存在小腦及丘腦神經(jīng)元功能障礙。同時(shí)，fMRI研究［6，13］亦發(fā)現(xiàn)頭痛患者發(fā)作期間右小腦、左額葉與DMN的連通性減少。Zhao等［14］發(fā)現(xiàn)針灸治療后，偏頭痛患者雙側(cè)丘腦、小腦、前扣帶回、島葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和腦干的局部一致性升高，雙側(cè)額中回及左側(cè)海馬的局部一致性降低。本研究在刺激耳甲迷走神經(jīng)后，左側(cè)小腦、雙側(cè)丘腦的fALFF值較非迷走神經(jīng)刺激顯著升高（均P＜0.05），表明耳穴迷走神經(jīng)刺激對(duì)疼痛矩陣有明顯調(diào)節(jié)作用，推測(cè)耳甲迷走神經(jīng)刺激通過(guò)對(duì)腦疼痛網(wǎng)絡(luò)影響，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，耳甲穴迷走神經(jīng)持續(xù)刺激可對(duì)DMN和疼痛矩陣產(chǎn)生影響，這為揭示針刺耳穴治療偏頭痛機(jī)制提供了理論依據(jù)。

（收稿日期2019-07-20）

2019年第4期繼續(xù)教育選擇題答案

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