盧巧毅,周征,于杰,嚴(yán)杏，唐媛

(廣州市中醫(yī)醫(yī)院同德分院，廣東 廣州 510407)

近年來(lái)，隨著不孕癥發(fā)病率的逐年增加，以及超聲影像技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，小卵泡排卵越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。小卵泡排卵是指最大優(yōu)勢(shì)卵泡在平均直徑小于18 mm就發(fā)生的排卵，屬于卵泡發(fā)育不良的一種表現(xiàn)。不孕癥患者中小卵泡排卵約為6.6%～7.5%[1]，而在不明原因不孕患者中小卵泡排卵占65.0%～68.7%[2]，因此臨床上需對(duì)其采取積極治療。本課題組通過(guò)研究滋腎育胎丸配合針刺治療小卵泡排卵的臨床療效，旨在為中醫(yī)藥治療小卵泡排卵提供一些理論思路及治療參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2017年5月—2018年12月期間廣州市中醫(yī)醫(yī)院婦科門(mén)診就診的患者，共90例。根據(jù)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原則和方法，將納入研究的患者分為滋腎育胎丸加針刺治療組(A 組)、滋腎育胎丸對(duì)照組(B 組)及枸櫞酸氯米芬對(duì)照組(C 組)，每組 30例。研究過(guò)程中，滋腎育胎丸對(duì)照組3例中途退出研究，最后共87例完成研究。A組30例，年齡22～40(29.21±5.97)歲，病程12～26(16.23±2.65)個(gè)月，孕次0～5(1.5±0.6)次；B組27例，年齡24～40(30.76±7.43)歲，病程5～21(15.98±3.84)個(gè)月，孕次0～4(1.4±0.5)次；C組30例，年齡23～38(28.32±6.41)歲，病程9～24(16.57±3.29)個(gè)月，孕次0～5(1.5±0.4)次。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)連續(xù)經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡有排卵征象或卵泡萎縮時(shí)卵泡的平均直徑<18 mm。2)辨證屬于“腎氣虛證”。以腰骶酸痛為主癥，兼有以下次癥：①性欲減退；②腰酸膝軟或足跟痛；③健忘；④耳鳴或耳聾；⑤夜尿頻多；⑥月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)量或多或少，或提前或錯(cuò)后；⑦月經(jīng)質(zhì)稀，經(jīng)色暗淡；⑧婚久不孕；⑨墮胎或滑胎史。舌脈：舌淡，苔薄白，兩尺脈沉弱。3)年齡在20～40歲之間的女性。4)配偶精液檢查正常。5)輸卵管通暢。6)排除宮腔異常。7)知情同意，愿意接受臨床試驗(yàn)觀察者。

2 治療方法

2.1 滋腎育胎丸加針刺治療組(A組)

月經(jīng)周期第5天起口服滋腎育胎丸(廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：004Z24008)，連服10～15天，一直用藥至排卵后。每日飯后口服5 g，每日3次。在服藥過(guò)程中配合針刺治療,取穴：關(guān)元穴、氣海穴、中極穴、子宮穴、腎俞穴、三陰交穴、足三里穴、太沖穴及太溪穴。操作手法：補(bǔ)法，每隔10 min捻針1次，留針30 min。卵泡排出后該周期停止針剌治療。排卵后12天檢查血HCG水平判斷有無(wú)受孕，若未妊娠則進(jìn)入下一個(gè)周期。連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

2.2 滋腎育胎丸對(duì)照組(B組)

月經(jīng)周期第5天起口服滋腎育胎丸，連服10～15天，一直用藥至排卵后。用量為每日口服5 g，每日3次。連服3個(gè)月經(jīng)周期。

2.3 枸櫞酸氯米酚對(duì)照組(C組)

月經(jīng)周期第5天開(kāi)始口服枸櫞酸氯米酚(高特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140688)，50 mg，每日1次，連服5天；若無(wú)效，下個(gè)周期加量至每日100 mg；若未妊娠則進(jìn)入下一個(gè)周期，連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

3 觀察項(xiàng)目

3.1 觀察指標(biāo)

1)采用陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，并統(tǒng)計(jì)排卵率。

2)連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期后，再隨訪半年統(tǒng)計(jì)妊娠率。

3)抽取治療前后3組患者月經(jīng)周期第2～5天空腹靜脈血3 mL，離心取血清，采取化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)對(duì)比3組血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)等激素水平。

4)中醫(yī)癥狀積分，采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]和文獻(xiàn)《中醫(yī)癥狀量化方法及其臨床應(yīng)用述評(píng)》[4]中的中醫(yī)癥狀量化評(píng)分原則對(duì)患者“腎虛證”的中醫(yī)癥候進(jìn)行評(píng)分。包括腰骶酸痛、性欲減退、脛酸膝軟或足跟痛、耳聾耳鳴、夜尿頻多、健忘等6個(gè)癥狀。每項(xiàng)依據(jù)嚴(yán)重程度無(wú)、輕、中、重，分別計(jì) 0、2、4、6 分。無(wú)為無(wú)癥狀；輕為癥狀輕微，不影響工作、生活，可以忍受；中為癥狀較重，已影響工作、生活，尚能忍受；重為癥狀嚴(yán)重，妨礙工作、生活，難以忍受，需休息和藥物治療。治療前后各評(píng)分1次。

3.2 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究導(dǎo)原則(試行)》。痊愈：成功受孕或B超監(jiān)測(cè)提示卵泡發(fā)育成熟，直徑達(dá)到18 mm以上排出，連續(xù)3個(gè)周期以上。好轉(zhuǎn)：雖未受孕，但有至少1個(gè)月經(jīng)周期B超監(jiān)測(cè)有卵泡發(fā)育成熟排出，或B超提示卵泡最大直徑比前一個(gè)周期增加5 mm以上。無(wú)效：治療3個(gè)療程，癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及B超監(jiān)測(cè)均無(wú)改善。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

4 結(jié)果

4.1 3組治療后排卵率比較

治療后A組排卵率為53.3%，B組為33.3%，C組為66.7%。A組排卵率與B組、C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組治療后排卵率比較(例)

注：與B組比較，*P<0.05；與C組比較，△P<0.05。

4.2 3組治療后妊娠率比較

A組妊娠率高于B組及C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組妊娠率與C 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

4.3 3組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較

治療前，3組血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，A組血清FSH水平較治療前降低(P<0.05)，LH、E2水平較治療前升高(P<0.05)；且A組FSH、LH、E2改善水平優(yōu)于較B組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，B組血清FSH、LH、E2水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，C組血清FSH水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LH、E2水平均較治療前升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 3組治療后妊娠率比較(例)

注：與A組比較，*P<0.05。

表3 3組治療前后血清性激素指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與B組治療后比較，2)P<0.05；與C組治療后比較，3)P<0.05。

4.4 3組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

3組治療前中醫(yī)癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，A組與B組中醫(yī)癥狀評(píng)分較治療前明顯下降(P<0.01)，且A組差值優(yōu)于B組及C組(P<0.05)，C組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與A組比較，2)P<0.05。

4.5 3組臨床療效比較

治療后，A組療效優(yōu)于B組及C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組療效與C 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組臨床療效比較(例)

注：與A組比較,*P<0.05。

5 討論

現(xiàn)代研究認(rèn)為，排卵主要受到下丘腦-垂體-卵巢生殖性腺軸的調(diào)節(jié)，同時(shí)中樞神經(jīng)及內(nèi)分泌腺體如甲狀腺、腎上腺等也參與此其中，如此復(fù)雜的生理過(guò)程中若有任何一個(gè)器官發(fā)生功能失調(diào)或出現(xiàn)器質(zhì)性病變，均有可能使排卵過(guò)程發(fā)生障礙[5]。

卵泡的發(fā)育成熟靠促性腺激素的刺激，其中黃體生成素(LH)分泌不足或提前出現(xiàn)LH峰，易造成卵泡直徑未達(dá)到18 mm即發(fā)生排卵，是小卵泡排卵的主要原因。超聲發(fā)現(xiàn)小卵泡排卵在排卵前有卵泡扁、張力差、透聲欠佳等表現(xiàn)，因此成功妊娠率低，即便受孕后也容易發(fā)生流產(chǎn)。

目前臨床上對(duì)小卵泡排卵的治療，常使用枸櫞酸氯米酚或加戊酸雌二醇進(jìn)行促排卵治療，臨床上雖然有一定的療效，但存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜容受性低，卵泡與內(nèi)膜生長(zhǎng)不同步，不利于受精卵著床[6]等。

中醫(yī)古籍中尚無(wú)“卵泡發(fā)育異常”“小卵泡排卵”的相關(guān)記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可參照中醫(yī)學(xué)中的“不孕”“月經(jīng)先期”“月經(jīng)過(guò)少”“胎動(dòng)不安”“滑胎”等進(jìn)行論述和診治?！端貑?wèn)·上古天真論》曰:“女子七歲，腎氣盛，二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！蹦I為先天之本、天癸之源，同時(shí)也為氣血之根、沖任之本。腎藏精主生殖，腎氣的盛衰，天癸的充盈，沖任的盛虛，腎的陰陽(yáng)平衡，與女子的經(jīng)帶胎產(chǎn)的生理功能和病理改變密切相關(guān)。段彥蒼[7]在對(duì)小鼠排卵機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎法能夠上調(diào)卵巢TSG-6蛋白和排卵前卵巢PR蛋白的表達(dá)，下調(diào)卵巢COX-2 mRNA及其蛋白的表達(dá)，可以增加排卵數(shù)目；上調(diào)小鼠卵巢排卵關(guān)鍵蛋白水解酶ADAMTS-1、CatL mRNA及其蛋白的表達(dá)，并在排卵前迅速達(dá)到高水平，且緩慢增高至排卵時(shí)，促進(jìn)卵泡排卵。

滋腎育胎丸是廣州中醫(yī)藥大學(xué)羅元愷教授的經(jīng)驗(yàn)方，該方由補(bǔ)陽(yáng)藥、補(bǔ)氣藥和補(bǔ)血藥組成，具有補(bǔ)腎益氣、健脾強(qiáng)筋、養(yǎng)血安胎之功[8]。方中菟絲子為君藥，具有補(bǔ)腎益精固沖之功；人參、黨參、白術(shù)健脾益氣，補(bǔ)益后天；鹿角霜溫腎助陽(yáng)生精; 續(xù)斷、桑寄生、杜仲、巴戟天補(bǔ)肝腎、固沖任；在大量補(bǔ)陽(yáng)藥中佐以熟地黃、何首烏、阿膠、枸杞子等滋陰養(yǎng)血之品，以陰中求陽(yáng)，使陽(yáng)有所附，并藉陰藥的滋潤(rùn)以制約補(bǔ)陽(yáng)藥的溫燥之性；砂仁、艾葉溫中理氣，以防止養(yǎng)陰藥的滋膩，調(diào)和諸藥；加之阿膠、鹿角霜為血肉有情之品，填精益髓，使卵泡生長(zhǎng)有源。

本課題研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然西藥組排卵率高于針?biāo)幗Y(jié)合組及中藥組(P<0.05)，但總有效率及妊娠率卻低于針?biāo)幹委熃M(P<0.05)。治療后針?biāo)幗Y(jié)合組血清FSH水平均較治療前降低(P<0.05)，LH、E2水平較治療前升高(P<0.05)；且針?biāo)幗Y(jié)合組FSH、LH、E2改善水平優(yōu)于西藥組。提示了枸櫞酸氯米酚雖有強(qiáng)大的促排卵功能，但同時(shí)亦具有抗雌激素效應(yīng)，造成腺體分泌不良，內(nèi)膜生長(zhǎng)不良，容受性降低，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致卵泡過(guò)早黃素化的不良反應(yīng)，造成妊娠率低。并且枸櫞酸氯米酚雖可改善性激素水平，但持續(xù)時(shí)間短，停藥后難以維持治療時(shí)的性激素水平，且復(fù)發(fā)率高。

治療后，針?biāo)幗Y(jié)合組與中藥組中醫(yī)癥狀評(píng)分較治療前明顯下降(P<0.01)，且針?biāo)幗Y(jié)合組優(yōu)于中藥組(P<0.05)，說(shuō)明針?biāo)幗Y(jié)合能明顯改善腎氣虛的各項(xiàng)臨床癥狀，而且針?biāo)幗Y(jié)合更體現(xiàn)中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)。根據(jù)藥理研究發(fā)現(xiàn)[9]，補(bǔ)腎中藥能有效控制下丘腦-垂體-卵巢生殖軸的反饋效應(yīng)，提高促性腺激素分泌水平，從而調(diào)節(jié)血清FSH、LH及E2水平，提高子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素受體的容受性。周瀅等研究發(fā)現(xiàn)[10]，針刺可激活腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的功能；同時(shí)，針刺可促進(jìn)無(wú)排卵患者的垂體分泌，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)和正常排卵，而對(duì)于正常排卵者則無(wú)此作用。針刺促排卵效果可能與腦內(nèi)促性腺激素釋放激素 (GnRH)水平及卵巢對(duì)促性腺激素的敏感性有關(guān)。本研究針刺穴位選擇關(guān)元、中極、氣海、子宮、腎俞、三陰交、足三里、太沖、太溪穴，選擇的穴位以任脈、肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)和膀胱經(jīng)為主，有調(diào)補(bǔ)氣血、補(bǔ)腎固沖的功效，從而有效提高生育功能。

綜上所述，滋腎育胎丸配合針刺治療可有效提高小卵泡排卵患者的臨床療效，顯著改善腎氣虛癥狀，調(diào)整患者血清性激素水平，提高成熟卵泡排卵率和妊娠率，且副作用少。