何圣清，鄭曉斌，武紅梅

(深圳市龍崗中心醫(yī)院，廣東深圳518116)

研究[1～3]顯示，膽紅素的抗氧化應(yīng)激作用在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能損害是2型糖尿病的重要病理生理基礎(chǔ)。研究[4]證明，長(zhǎng)期高血糖可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而損傷胰島β細(xì)胞功能。目前用于胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能評(píng)價(jià)指標(biāo)有精氨酸指數(shù)(AIR)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)等[5]。正常人經(jīng)葡萄糖刺激后胰島素分泌呈雙相曲線，其中早時(shí)相分泌峰值出現(xiàn)在刺激后3～5 min，反映了胰島β細(xì)胞的儲(chǔ)備功能。精氨酸刺激試驗(yàn)是臨床廣泛使用的非糖物質(zhì)刺激試驗(yàn)，可通過(guò)刺激前后的胰島素或C肽(CP)的差值計(jì)算AIR，評(píng)估胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能。HOMA-β是基于空腹血糖及胰島素或C肽計(jì)算所得的評(píng)估指數(shù)，能較好地評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能基礎(chǔ)分泌能力。本研究觀察了不同血清總膽紅素(TBIL)水平的新確診的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能評(píng)價(jià)指標(biāo)AIR、HOMA-β，探討了TBIL與胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2018年6月深圳市龍崗中心醫(yī)院新確診的2型糖尿病患者171例，男110例、女61例，年齡(44.54±12.22)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全，②患者合并有血液系統(tǒng)及惡性腫瘤疾病，③患者近期服用過(guò)可影響膽紅素代謝的藥物，④患者有急性感染、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高血糖高滲狀態(tài)等應(yīng)激情況。所有患者晚餐后禁食10～12小時(shí)，次日清晨空腹采集外周肘正中靜脈血，使用日本日立公司7600-020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL，根據(jù)TBIL水平將2型糖尿病患者分為低膽紅素組(TBIL≤8.4 mmol/L)、中膽紅素組(8.4 mmol/L12.36 mmol/L)。低膽紅素組59例，男37例、女22例，年齡(46.85±11.22)歲，TBIL為(5.88±1.35)mmol/L；中膽紅素組55例，男35例、女20例，年齡(42.33±11.02)歲，TBIL為(10.64±1.99)mmol/L；高膽紅素組57例，男38例、女19例，年齡(43.30±13.65)歲，TBIL為(16.57±2.97)mmol/L；三組患者的性別、年齡等資料具有可比性。本研究經(jīng)深圳市龍崗中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 三組患者AIR、HOMA-β測(cè)算 采用精氨酸刺激試驗(yàn)。所有患者晚餐后禁食10～12小時(shí)，次日清晨空腹靜坐30 min后，在一側(cè)手臂肘正中靜脈注射10%鹽酸精氨酸50 mL，1 min內(nèi)推注完畢，分別于0、2、4、6 min時(shí)在另一側(cè)肘正中靜脈留置針處采血，化學(xué)發(fā)光法測(cè)C肽，其中0 min時(shí)C肽為空腹C肽，計(jì)算AIR及HOMA-β。AIR為2～6 min時(shí)C肽平均值與空腹C肽的差值。HOMA-β=270×空腹C肽/0.333×(空腹血糖-3.5)[6]。(C肽單位：ng/mL)。

1.3 三組患者BMI、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)測(cè)算 空腹測(cè)量患者的身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。BMI=體重/身高2(kg/m2)。所有患者晚餐后禁食10～12小時(shí)，次日清晨空腹采集手臂肘正中靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)FPG，采用高效液相法檢測(cè)HbA1c。

2 結(jié)果

2.1 三組患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比較 三組患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比較見(jiàn)表1。由表1可知，與低膽紅素組和中膽紅素組相比，高膽紅素組AIR、HOMA-β、BMI均升高(P均<0.05)，F(xiàn)PG、HbA1c均降低(P均<0.05)；與低膽紅素組相比，中膽紅素組AIR、HOMA-β均升高(P均<0.05)，F(xiàn)PG降低(P<0.05)。

表1 三組患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比較

注：與低膽紅素組相比，aP<0.05；與中膽紅素組相比，bP<0.05。

2.2 胰島β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)指標(biāo)AIR、HOMA-β與TBIL、BMI、FPG、HbA1c的相關(guān)性 AIR與TBIL、BMI呈正相關(guān)(r分別為0.251、0.364，P均<0.05)，與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r為-0.233，P<0.05)；HOMA-β與TBIL、BMI呈正相關(guān)(r分別為0.309、0.475，P均<0.05)，與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r為-0.341，P<0.05)。

2.3 胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能的影響因素 以AIR、HOMA-β為因變量，以TBIL、BMI、FPG、HbA1c為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)TBIL、BMI、HbA1c是AIR(偏回歸系數(shù)β分別為0.156、0.330、-0.225,P均<0.05)以及HOMA-β(偏回歸系數(shù)β分別為0.242、0.208、-0.188,P均<0.05)的主要影響因素。

3 討論

膽紅素是血紅蛋白等含血紅素蛋白的代謝產(chǎn)物，不僅僅代表肝臟及血液系統(tǒng)代謝情況，也是一種內(nèi)源性抗氧化劑和抗炎物質(zhì)。研究[6]證明，正?；蜉p度增高的膽紅素可以抑制機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，而氧化應(yīng)激參與了2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前許多臨床研究提示2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與TBIL水平相關(guān)。Kwon等[3]研究顯示，TBIL水平與糖尿病新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)，TBIL水平處于最高四分位數(shù)組的糖耐量減低及空腹血糖受損人群糖尿病新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)男性下降48%，50歲以上的女性下降44%。除此之外，TBIL水平還與2型糖尿病患者炎癥指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[7]，也與血糖變異[8]、2型糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變[2]、動(dòng)脈粥樣硬化[9]呈負(fù)相關(guān)，提示TBIL可能是2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的保護(hù)性因素。

胰島β細(xì)胞分泌功能損傷與胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生的核心機(jī)制，準(zhǔn)確評(píng)估胰島β細(xì)胞分泌功能可為臨床治療方案的選擇提供良好的依據(jù)，其中AIR、HOMA-β均是目前臨床常用的評(píng)估指標(biāo)[5]。胰島β細(xì)胞在葡萄糖刺激后存在雙相分泌功能，其中早時(shí)相胰島素分泌是β細(xì)胞對(duì)糖刺激的即時(shí)反應(yīng)，主要控制餐后血糖平穩(wěn)，反映胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能。早時(shí)相分泌功能降低在糖耐量受損或2型糖尿病發(fā)病的早期即可出現(xiàn)。精氨酸刺激試驗(yàn)較葡萄糖能對(duì)胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌產(chǎn)生更強(qiáng)的刺激，對(duì)葡萄糖刺激無(wú)反應(yīng)的糖尿病個(gè)體，如對(duì)精氨酸刺激仍有較好的反應(yīng)，證明胰島β細(xì)胞有殘存儲(chǔ)備功能。C肽是與胰島素以等分子量形式從胰島β細(xì)胞分泌出的物質(zhì)，具有較胰島素穩(wěn)定、代謝清除率慢、不受外源性胰島素影響的特點(diǎn)，常被用來(lái)在臨床中代替胰島素評(píng)估胰島功能。高糖鉗夾試驗(yàn)是評(píng)估胰島β細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)，可直接測(cè)定胰島β細(xì)胞雙相分泌功能，但因技術(shù)要求高難以在臨床廣泛使用。通過(guò)精氨酸刺激試驗(yàn)計(jì)算的AIR可準(zhǔn)確地反映胰島β細(xì)胞在精氨酸刺激下的早時(shí)相分泌功能，與C肽曲線下面積以及高糖鉗夾試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)性良好。HOMA-β是評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能基礎(chǔ)分泌能力的良好指標(biāo)，但不能評(píng)估糖負(fù)荷后的胰島素分泌能力。本研究中，新確診的2型糖尿病患者血糖水平較高，高糖毒性明顯，此時(shí)胰島β細(xì)胞對(duì)糖刺激反應(yīng)有限，但對(duì)非糖刺激如精氨酸刺激仍能產(chǎn)生有效反應(yīng)；且患者入院均使用胰島素治療，故采用C肽計(jì)算AIR評(píng)估新確診的2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能，并且用C肽計(jì)算HOMA-β評(píng)估基礎(chǔ)胰島素分泌功能，結(jié)果顯示，新確診的2型糖尿病患者AIR、HOMA-β與TBIL、BMI呈正相關(guān)，表明TBIL水平較低的患者血糖控制較差，同時(shí)胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌能力及基礎(chǔ)胰島功能損傷較嚴(yán)重；多元回歸分析結(jié)果顯示，TBIL、BMI、HbA1c都是胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能的影響因素。因此，TBIL不僅影響胰島β細(xì)胞基礎(chǔ)分泌能力，同時(shí)也與胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能密切相關(guān)。此外，本研究顯示，BMI較高的糖尿病患者的胰島β細(xì)胞分泌能力比BMI較低的患者高，考慮可能是BMI較高的患者由于外周胰島素抵抗的作用需要分泌更多的胰島素以保持血糖平衡，與相關(guān)研究[10]結(jié)果一致。

研究[4]顯示，胰島β細(xì)胞抗氧化能力較低，氧化應(yīng)激作用可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)、引起線粒體損傷、誘導(dǎo)β細(xì)胞炎癥和凋亡等多種途徑參與胰島β細(xì)胞功能損傷。李永玲等[11]研究顯示，胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能下降患者氧化應(yīng)激指標(biāo)8-羥基脫氧尿苷(8-OHdG)、丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)明顯升高。Chung等[12]研究顯示，2型糖尿病患者TBIL與C肽水平呈正相關(guān)，并且與氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛負(fù)相關(guān)，表明TBIL可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用減輕胰島β細(xì)胞損傷，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示，TBIL與胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能呈正相關(guān)，這是否與TBIL對(duì)胰島β細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，TBIL水平與新確診的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能呈正相關(guān)，輕度高水平TBIL是胰島β細(xì)胞早時(shí)相分泌功能的保護(hù)因素。因此，我們?cè)趯?duì)2型糖尿病伴低TBIL的患者需監(jiān)測(cè)患者胰島β細(xì)胞功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)，及時(shí)解除高糖毒性和氧化應(yīng)激，保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)展。但本研究?jī)H為單中心回顧性橫斷面研究，樣本數(shù)量偏小，TBIL水平與胰島β細(xì)胞早時(shí)相功能之間是否存在因果聯(lián)系及相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本深入研究。