魏海燕，史宏偉，李瀅，施婕，葛亞力，施韜，鮑紅光

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院/南京市第一醫(yī)院，南京210006)

急性A型主動脈夾層(ATAAD)是一種病死率極高的心血管危急重癥，緊急手術是治療ATAAD的主要策略[1]。盡管圍術期處理及外科技術已經(jīng)有了長足進步，但ATAAD病死率仍高達15%～30%，圍術期各種嚴重的并發(fā)癥是導致ATAAD患者死亡的主要原因[2]。低氧血癥是ATAAD圍術期常見且嚴重的并發(fā)癥，對患者預后影響較大。既往研究[3，4]報道了ATAAD患者圍術期并發(fā)低氧血癥的危險因素，肥胖、凝血纖溶系統(tǒng)被激活和炎癥反應過度與術前并發(fā)低氧血癥有關，而發(fā)病至手術的時間、術前氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)低于300 mmHg、術前白細胞計數(shù)>15 000/μL以及深低溫停循環(huán)時間超過25 min則是術后并發(fā)低氧血癥的危險因素。研究[5～7]發(fā)現(xiàn)，血小板在ATAAD發(fā)病過程中被激活，被大量消耗導致機體凝血功能降低，而且血小板活化后還會與白細胞相互作用，參與炎癥反應，而炎癥反應是導致ATAAD術后急性呼吸功能不全的重要因素。但目前尚未見文獻報道ATAAD患者圍術期血小板活化與低氧血癥有關，本研究觀察了急ATAAD患者圍術期低氧血癥發(fā)生率、血小板活化標志物、血清炎性指標水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月～2018年6月于南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)經(jīng)主動脈CT血管造影診斷為ATAAD并接受外科手術治療的患者62例，其中男47例、女15例，年齡24～68歲。所有患者術前抽取動脈血進行血氣分析，并計算氧合指數(shù)。根據(jù)1994年歐美共識會議制定的急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征診斷標準[8]，本研究以PaO2/FiO2≤200 mmHg作為判斷低氧血癥的標準，并據(jù)此將患者分為術前低氧血癥組(H組)和術前非低氧血癥組(NH組)。H組患者28例，其中男19例、女9例，年齡(46.4±11.3)歲；NH組患者34例，其中男28例、女6例，年齡(45.7±10.9)歲。排除同時患有心肌梗死、心功能不全、急慢性肺部疾病、嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤等患者。本研究獲南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉與手術方法 所有患者術前行左橈動脈和足背動脈穿刺置管監(jiān)測動脈壓。常規(guī)靜脈麻醉誘導：咪達唑侖0.1～0.2 mg/kg、舒芬太尼1～2 μg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg。氣管插管后行間歇正壓通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/分，吸呼比為1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg范圍。常規(guī)靜脈麻醉誘導后行右頸內靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓，并行經(jīng)食管超聲心動圖和腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測。術中麻醉為靜吸復合麻醉：丙泊酚4～6 mg/(kg·h)、順阿曲庫銨0.05～0.1 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.5～1 μg/(kg·min)和七氟烷1%～2%。維持BIS在40～60，深低溫停循環(huán)時BIS為0～10，并行冰帽腦保護。所有患者均在深低溫停循環(huán)下接受孫氏手術(主動脈弓人工血管替換和象鼻支架植入術)，并根據(jù)患者病情同期進行升主動脈替換術、Bentall術、Wheat術和冠狀動脈旁路移植術等。

1.3 兩組患者氧合指數(shù)、低氧血癥發(fā)生率、血小板參數(shù)、血小板活化標志物、血清炎性指標測算 ①兩組患者氧合指數(shù)及低氧血癥發(fā)生率測算。兩組患者于術前(T0)、術畢(T1)和術后12 h(T2)時抽取動脈血，使用血氣分析儀進行血氣分析，計算氧合指數(shù)及低氧血癥發(fā)生率。②兩組患者血小板參數(shù)檢測。所有患者抽取靜脈血液標本，使用全自動血細胞分析儀檢測血小板參數(shù)：血小板計數(shù)(PC)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)，計算MPV/PC。③兩組患者血小板活化標志物測算。取靜脈血液標本，使用流式細胞儀檢測血小板活化標志物CD62p和PAC-1，測算其陽性表達率。④兩組患者血清炎性指標檢測。取靜脈血液標本，使用全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)(WBC)，使用全自動生化分析儀檢測血漿C反應蛋白(CRP)。

2 結果

2.1 各時點兩組患者氧合指數(shù)及低氧血癥發(fā)生率比較 與NH組相比，H組患者T0、T1、T2時氧合指數(shù)均降低(P均<0.05)，低氧血癥發(fā)生率均升高(P均<0.05)。與T0時相比，H組患者氧合指數(shù)T1時降低、T2時升高(P均<0.05)，低氧血癥發(fā)生率T2時降低(P<0.05)；NH組患者T1、T2時氧合指數(shù)均降低(P均<0.05)，低氧血癥發(fā)生率均升高(P均<0.05)。與T1時相比，兩組患者T2時氧合指數(shù)均升高，低氧血癥發(fā)生率均降低(P均<0.05)。結果詳見表1。

表1 各時點兩組患者氧合指數(shù)及低氧血癥發(fā)生率比較

注：與NH組相比，﹟P<0.05；與T0時相比，*P<0.05；與T1時相比，△P<0.05。

2.2 各時點兩組患者血小板參數(shù)比較 與NH組相比，H組患者T0時PC均降低，MPV/PC、PDW均升高(P均<0.05)。與T0時相比，T1時兩組患者PC、MPV均降低，MPV/PC、PDW均升高(P均<0.05)；T2時兩組患者PC均降低，MPV/PC均升高(P均<0.05)。與T1時相比，兩組患者T2時PC、MPV均升高，PDW均降低，NH組T2時MPV/PC降低(P均<0.05)。結果詳見表2。

表2 各時點兩組患者血小板參數(shù)比較

注：與NH組相比，﹟P<0.05；與T0時相比，*P<0.05；與T1時相比，△P<0.05。

2.3 各時點兩組患者血小板活化標志物比較 與NH組相比，H組患者T0、T1、T2時CD62p和PAC-1陽性表達率均升高(P均<0.05)。與T0時相比，兩組患者T1、T2時CD62p和PAC-1陽性表達率均升高(P均<0.05)。與T1時相比，兩組患者T2時CD62p和PAC-1陽性表達率均降低(P均<0.05)。結果詳見表3。

表3 各時點兩組患者血小板活化標志物比較

注：與NH組相比，﹟P<0.05；與T0時相比，*P<0.05；與T1時相比，△P<0.05。

2.4 各時點兩組患者血清炎性指標比較 與NH組相比，H組患者T0、T1時WBC和CRP均升高(P均<0.05)。與T0時相比，兩組患者T1時WBC均降低、CRP均升高(P均<0.05)，T2時WBC和CRP均升高(P均<0.05)。與T1時相比，兩組患者T2時WBC和CRP均升高(P均<0.05)。結果詳見表4。

表4 各時點兩組患者血清炎性指標比較

注：與NH組相比，#P<0.05；與T0時相比，*P<0.05；與T1時相比，△P<0.05。

3 討論

研究[9]顯示，圍術期低氧血癥是心血管手術的常見并發(fā)癥，尤其對于ATAAD患者，術后低氧血癥發(fā)生率可高達50%以上，低氧血癥導致術后機械通氣時間和ICU停留延長，醫(yī)源性感染的發(fā)生率也相應增高。因此，了解ATAAD患者圍術期低氧血癥的相關因素，采取相應的防治措施具有重要的臨床意義。本研究選取的62例ATAAD患者中，28例患者術前即有低氧血癥，提示ATAAD發(fā)病早期患者呼吸功能就已受到影響，這可能與ATAAD相關病理變化導致的ALI有關[10]。ATAAD發(fā)病早期，血流經(jīng)過假腔與暴露的主動脈中層接觸，激活凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，導致全身炎癥反應綜合征[11]。已有研究[12，13]證實，ATAAD患者炎性反應與ALI有關，CRP水平在ATAAD進展期持續(xù)增高，且與氧合指數(shù)呈負相關，術前應用烏司他丁以抑制炎性反應有助于提高患者的氧合功能。本研究結果顯示，H組患者T0、T1時的WBC和CRP顯著高于NH組，也證實了炎癥反應是導致ATAAD患者氧合功能受損的重要因素。有研究[14]認為，住院時WBC增高對于預測ATAAD患者30天死亡率有一定價值，而且手術干預并不能改變增高的WBC對患者短期死亡率的影響。

Sbarouni等[15]觀察到ATAAD患者PC降低，發(fā)生血小板功能障礙，與慢性主動脈瘤及健康對照者相比，MPV/PC及PDW增高，提示ATAAD患者血小板出現(xiàn)活化并被消耗。PDW增高常提示血液中血小板大小不均衡，但PDW并不能單獨作為血小板活化的判斷指標，當MPV和PDW均增高時，則可提示血小板發(fā)生活化。PAC-1是血小板活化的早期標志物，能特異性地識別血小板活化后膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa暴露的纖維蛋白原結合位點；而CD62p是一種主要儲存于靜息狀態(tài)血小板α顆粒內的膜糖蛋白，當血小板激活時，細胞內α顆粒膜與質膜融合，CD62p即在血小板表面表達，是血小板活化的后期標志物。本研究結果顯示，H組患者T0時的PC顯著低于NH組，特異性的血小板活化標志物CD62p和PAC-1表達明顯增高，表明術前合并低氧血癥的ATAAD患者有更多的血小板被激活和消耗，提示血小板活化與ATAAD患者術前發(fā)生低氧血癥有關。研究[16]發(fā)現(xiàn)，主動脈夾層一旦形成，血液與主動脈外膜成纖維細胞和平滑肌細胞分泌的組織因子接觸，釋放出組織凝血激酶和纖溶酶原激活因子，導致凝血和纖溶系統(tǒng)激活。ATAAD發(fā)病早期，機體常呈高凝狀態(tài)，激活和消耗大量血小板，不僅在假腔內形成大量血栓，還會導致全身廣泛微小血栓形成和纖維蛋白沉積。纖維蛋白可作為巨噬細胞和成纖維細胞的載體介導中性粒細胞在炎癥反應中的遷移作用，增強炎癥反應，使血管內皮細胞通透性增加，減少肺泡表面活性物質，使肺泡塌陷和肺水增多，引起低氧血癥[17]。而且，有研究[18,19]表明血小板在炎癥和免疫中扮演著重要的角色。血小板有各種各樣的表面受體，它們介導了血小板與白細胞、病原體、病原體分泌物和炎癥狀態(tài)的內皮細胞相互作用，這種相互作用對微血管的閉塞、血栓形成和炎癥引起血管壁損傷的蔓延起到一定的作用。在靜息狀態(tài)下，血小板并不結合到白細胞表面，但血小板活化后會黏附到中性粒細胞和單核細胞表面，并與淋巴細胞相互作用[6]。因此，我們認為活化的血小板與白細胞的相互作用可能是導致ATAAD患者術前低氧血癥的重要原因，但其具體機制還有待于進一步研究。

經(jīng)過深低溫停循環(huán)和體外循環(huán)下手術后，兩組患者的氧合指數(shù)均顯著下降，H組和NH組中分別有26例、18例患者術后出現(xiàn)低氧血癥，并且兩組患者術后PC明顯減少，血小板CD62p和PAC-1的表達顯著增高，CRP水平也顯著增高，提示術中由于手術、麻醉、體外循環(huán)、深低溫停循環(huán)等因素的影響，導致血小板大量活化并消耗，可能會增加其炎癥反應的介導作用，從而加強了炎癥反應的肺損傷作用，導致低氧血癥發(fā)生率增加。本研究中WBC的降低較為反常，我們認為這可能與體外循環(huán)中血液稀釋、人工管道吸附、白細胞濾器等因素有關。

綜上所述，與術前非低氧血癥的ATAAD患者相比，術前合并低氧血癥的ATAAD患者術后低氧血癥發(fā)生率更高，血小板活化更顯著，血清炎性指標水平更高。ATAAD患者圍術期出現(xiàn)的血小板活化和炎癥反應可能是引起圍術期低氧血癥的重要原因，其具體作用機制以及圍術期減少血小板活化是否能降低低氧血癥的發(fā)生率還有待進一步研究。