林潔 龍喜帶

[專家介紹]龍喜帶，醫(yī)學(xué)博士、教授、博/碩士研究生導(dǎo)師，國際UPTODTAE臨床顧問翻譯指導(dǎo)專家、廣西特聘專家、廣西高校卓越學(xué)者、廣西新世紀(jì)人才工程第二層次人選、上海市曙光學(xué)者、湖北省光谷高科技園區(qū)光谷學(xué)者，是中國抗癌協(xié)會腫瘤病理學(xué)專業(yè)委員會青年委員、廣西抗癌協(xié)會腫瘤病理學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。主要研究方向?yàn)楦伟┑姆肿恿餍胁W(xué)、臨床病理學(xué)與發(fā)病學(xué)，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人共獲國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目4項(xiàng)（含面上項(xiàng)目2項(xiàng)）和廣西自然科學(xué)基金4項(xiàng)（含重點(diǎn)項(xiàng)目和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目各1項(xiàng)），在Nature Genetics、Cancer Cell、Hepatology、Epidemiology等國際知名雜志發(fā)表論著26篇，出版醫(yī)學(xué)專著12部，以第一完成人獲得國家教育部國務(wù)院學(xué)位辦博士生學(xué)術(shù)新人獎 1項(xiàng)和廣西自 ? ? ? ? 然科學(xué)獎二等獎2項(xiàng)，是Hepatology、Journal of Hepatology等雜志的通訊評委。

【摘要】 成纖維細(xì)胞生長因子受體4（FGFR4）是成纖維細(xì)胞生長因子受體家族成員之一，在細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、DNA損傷與修復(fù)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。FGFR4在不同個體中存在遺傳多態(tài)性，這種遺傳多態(tài)性影響其結(jié)構(gòu)與功能，與乳腺癌等人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。綜述FGFR4基因結(jié)構(gòu)、功能以及FGFR4在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及可能機(jī)制，對指導(dǎo)臨床治療有積極作用。

【關(guān)鍵詞】 FGFR4;遺傳多態(tài)性;乳腺癌

中圖分類號：R730.53 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.07.001

【Abstract】 ? Fibroblast growth factor receptor 4（FGFR4） is a member of the fibroblast growth factor receptor family，which plays an important role in cell cycle，cell apoptosis，DNA damage and repair.The genetic polymorphism of FGFR4 exists in different individuals，which affects its structure and function and is closely related to the occurrence and development of human diseases such as breast cancer.This article reviews the structure and function of FGFR4 gene and the role and possible mechanism of it in the occurrence and development of human diseases，which will play an active role in guiding clinical treatment

【Key words】 FGFR4;genetic polymorphism;breast cancer

成纖維細(xì)胞生長因子受體4（Fibroblast growth factor receptor 4，F(xiàn)GFR4）為一種受體型酪氨酸激酶，具有調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、DNA損傷與修復(fù)的重要功能，近年來的研究表明FGFR4在不同個體間存在遺傳多態(tài)性，并與人類疾病如乳腺癌等密切相關(guān)。現(xiàn)就FGFR4結(jié)構(gòu)與功能、遺傳多態(tài)性和FGFR4與人類疾病的關(guān)系進(jìn)行梳理。

1 FGFR4結(jié)構(gòu)與功能

成纖維細(xì)胞生長因子受體（Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）為穿膜的酪氨酸激酶受體，屬于免疫球蛋白基因超家族成員之一，其基因定位于染色體5q35.1，長度約為11.3 kb，含有18個外顯子。分布于多種細(xì)胞上的膜蛋白，其免疫 球 蛋 白 結(jié) 構(gòu) 域 Ⅲ 僅 有IgⅢc一 種 形 式。而其結(jié)構(gòu)域由變異區(qū)（細(xì)胞外）、保守區(qū)（結(jié)合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）、結(jié)合區(qū)（與FGFR結(jié)合）、跨膜區(qū)（單次）及酪氨酸激酶區(qū)（細(xì)胞內(nèi)）5部分組成[1]。目前已發(fā)現(xiàn)了FGFR1/FGFR2/FGFR3/FGFR4/FGFR5，5種FGFR受體，F(xiàn)GFs均在共同受體KLO-tho的幫助下與肝素及FGFRs結(jié)合形成復(fù)合物，引起FGFR的胞內(nèi)激酶區(qū)自磷酸化而活化STAT3信號通路，發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞的分化和細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[2]。FGFR4的信號通路在生理狀態(tài)下受到嚴(yán)格地控制，其在胚胎發(fā)育期或組織修復(fù)時嚴(yán)格的表達(dá)，但出生后表達(dá)量明顯下降，且主要在腎上腺及肺組織中表達(dá)。在成人中通常表達(dá)于損傷后再生修復(fù)的肌成纖維細(xì)胞中，一旦其信號失調(diào)將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展、腫瘤的增殖、腫瘤的存活及腫瘤的轉(zhuǎn)移[3]。

2 FGFR4遺傳多態(tài)性

FGFR4基因的激活突變在實(shí)體腫瘤中是比較少見的（包括乳腺癌在內(nèi)），Bange等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR4蛋白中的第388位氨基酸位于高度保守的PTK結(jié)構(gòu)域的跨膜區(qū)內(nèi)，其中的SNP位點(diǎn)的堿基G向A進(jìn)行轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致第388位氨基酸由原來的甘氨酸轉(zhuǎn)變成了精氨酸，此結(jié)構(gòu)的改變可增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，進(jìn)而造成FGFR4蛋白的病理、生理功能的改變。Arg388密碼子的首個堿基存在單核苷酸多態(tài)性，并與多種類型的惡性腫瘤密切相關(guān)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中的FGFR4 基 因內(nèi) 引 入Arg388等位基因，可使胚胎成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化速度加快，而轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞則表現(xiàn)出較強(qiáng)的運(yùn)動和浸潤能力，同時小鼠的乳房腫塊的大小和數(shù)量均明顯增加，并加速了腫塊的發(fā)生發(fā)展且開始向肺部遷移。FGFR4基因中存在Y367C變異位點(diǎn)，其酪氨酸殘基被半胱氨酸取代，這增加了FGFR4的二聚作用，導(dǎo)致其受體的激活，影響腫瘤的進(jìn)展，被認(rèn)為是致癌性轉(zhuǎn)換的首要因素[5]。當(dāng)MDA-MB453細(xì)胞中出現(xiàn)Y367C突變時，對 FGFR4基因的特異性配體刺激及拮抗性抗體不敏感;Y367C突變可引起自發(fā)性二聚作用，使FGFR4基因可以不依賴配體的刺激而持續(xù)地激活。研究者在乳腺浸潤性小葉癌組織內(nèi)發(fā)現(xiàn) FGFR4基因存在 V510M 的多態(tài)位點(diǎn)，但是在其他類型乳腺癌患者中，沒有觀察到類似這種突變的現(xiàn)象，故其重要性尚不確定。綜上所述，F(xiàn)GFR4基因的多態(tài)性，雖不能增加乳腺癌的患病風(fēng)險，但卻可以增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

3 FGFR4與人類疾病的關(guān)系

3.1 FGFR4與乳腺癌的關(guān)系 Stadler等人[6]在MDA-MB-231的人類乳腺癌細(xì)胞模型的研究中發(fā)現(xiàn)，Gly388下調(diào)LPA受體EDG-2，可終止磷脂酰肌醇3-激酶依賴的LPA，誘導(dǎo)AKT的活化功能，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。FGFR4中的基因Arg388可通過FGFR4受體的內(nèi)在活化，使FGFR4的異常信號發(fā)生持續(xù)的激活，由此增加乳腺癌的侵襲能力[7]。FGFR4在乳腺癌中高表達(dá)，且其在第388密碼子上存在Gly388和Arg388兩種基因的多態(tài)性，然而其中的Arg388和乳腺癌的相關(guān)性還存在一定的分歧，并不能增加個體患乳腺癌的風(fēng)險[8]。André等[9]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中MDA-MB453細(xì)胞中Y367的突變將導(dǎo)致FGFR4的特異性配體刺激和拮抗性抗體不敏感，引發(fā)FGFR4形成二聚體而持續(xù)激活，增強(qiáng)MAPK信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘發(fā)腫瘤的形成。Batschauer等[10]對巴西的乳腺癌患者的研究亦發(fā)現(xiàn)G388A的多態(tài)性與乳腺癌的組織學(xué)分級，患者年齡，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，Her-2、ER、PR及TP53的表達(dá)率無顯著關(guān)聯(lián)，但攜帶G388A突變型基因的患者出現(xiàn)死亡和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增加。Thussbas等[11]對慕尼黑316例乳腺癌患者進(jìn)行FGFR4基因的分型時發(fā)現(xiàn)，攜帶Arg388等位基因且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者無瘤生存期和總生存期顯著降低。Wei等[12]應(yīng)用Snapshot法檢查747名乳腺癌患者中FGFR4 SNP rs1966265及rs351855進(jìn)行基因分型，結(jié)果顯示FGFR4 SNPrs351855與FGFR4蛋白表達(dá)上調(diào)是造成乳腺癌患者預(yù)后差的一個獨(dú)立因素。Jiang等[13]對黑龍江省747名乳腺癌患者和716名健康對照者進(jìn)行FGFR4基因型中的rs1966265和rs351855分型，發(fā)現(xiàn)FGFR4基因型中的SNP rs1966265和rs351855與中國北方人患乳腺癌的易感性相關(guān)。與Thussbas等的研究相反，Jezequel等[14]對法國乳腺癌患者的研究指出攜帶G388R基因型的患者并同時出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的，與其無病生存期無明顯相關(guān)性。而Bange等[4]對84例慕尼黑乳腺癌患者行FGFR4基因分型時也發(fā)現(xiàn)攜帶突變型Arg388基因型的患者與腫瘤的Her-2的過度表達(dá)相一致，但與患者的年齡、腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，ER/PR表達(dá)情況均無相關(guān)性。Becker等[15]對246例德國乳腺癌患者進(jìn)行FGFR4基因分型，結(jié)果顯示Gly/Gly型占42.7%，Gly/Arg型占47.2%，Arg/Arg型占10.2%，這提示FGFR4基因型中的Arg388D等位基因并不增加小腫瘤（直徑<20 mm）乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。與Becker相反，Naidu等[16]的研究結(jié)果卻顯示Arg388基因型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性。對于FGFR4在乳腺癌中異常表達(dá)的情況，其有效的治療方法是通過阻斷胞內(nèi)激酶域信號的傳遞或阻斷胞外配體和受體相結(jié)合，從而抑制FGFR4基因所介導(dǎo)的增殖信號通路。小分子的酪氨酸激酶抑制劑（FGFR4特異性小分子抑制劑）的功能就是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)激酶同ATP結(jié)合的活性，最終阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖信號[17]。Zhao等[18]在對藥物的研究中發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了JNJ-42756493和LY2874455兩種抑制劑可通過抑制細(xì)胞中的FGF/FGFR信號通路，阻遏細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤的生長。吳薇[19]使用魚藤素在人乳腺癌細(xì)胞及斑馬魚模型中的體內(nèi)體外抗腫瘤機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)魚藤素可通過下調(diào)FGFR4在下游PI3-AKT和MAPK通路中的主要成員的蛋白水平，來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制斑馬魚胚胎的發(fā)育。因小分子酪氨酸激酶抑制劑的靶向性能稍低，而特異性較高的單克隆抗體EGFR、HER2等受體的單克隆抗體已經(jīng)運(yùn)用于臨床治療。其中Bange等[20]的研究發(fā)現(xiàn)鼠源性抗FGFR4的單克隆抗體10F10可以很好地阻斷野生型FGFR4基因的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加阿霉素在FGFR4異常高表達(dá)的乳腺癌中的敏感性。Ye等[21]在對多種惡性腫瘤的治療研究中發(fā)現(xiàn)靶向FGFR的短鏈RNA寡核苷酸適配體（ShRNA）因具有高選擇性和高親和力而能夠抑制腫瘤的增殖。ShRNA能顯著抑制胃癌、結(jié)直腸腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤的生長，而對于橫紋肌肉瘤亦可以抑制其腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤的發(fā)生，誘導(dǎo)肺腺泡橫紋肌肉瘤的死亡。但對ShRNA的研究還處于初期研究階段，尚未能運(yùn)用于臨床指導(dǎo)治療。

3.2 FGFR4與其他疾病的關(guān)系 FGFR4在肺腺癌、星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤、橫紋肌肉瘤等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有激酶域激活的突變。Crose等[22]的研究發(fā)現(xiàn)橫紋肌肉瘤患者中有7%～8%的FGFR4激酶域活性在K535和E550兩個位點(diǎn)有持續(xù)激活的突變，通過活化STAT3途徑下游的信號通路，使其磷酸化AKT和EPK的能力下降，使腫瘤的侵襲性增加。Shimada等[23]的研究發(fā)現(xiàn)有三分之一的食管鱗狀細(xì)胞癌患者有FGFR4的異常表達(dá)，而Zhou等[24]的研究也顯示80%以上的惡性外周神經(jīng)鞘瘤患者中出現(xiàn)FGFR4的過表達(dá)，兩者均提示患者的生存期縮短，預(yù)后不良。Hagel等[25]在對肝癌患者預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)大約30%的肝癌患者中有FGFR4基因異常高表達(dá)的，其預(yù)后比較差。而在胃癌、卵巢漿液性癌、結(jié)直腸腺癌中因有FGFR4基因的過表達(dá)而呈現(xiàn)出較高的侵襲性，若能抑制FGFR4基因的信號通路則可顯著降低腫瘤的侵襲性，這提示FGFR4可作為腫瘤的潛在治療靶標(biāo)[26]。Tanuma等[27]對頭頸部的鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行手術(shù)后隨訪觀察5年，發(fā)現(xiàn)三分之二的患者攜帶純合子FGFR4 Arg388和突變型TP53的均已經(jīng)死于腫瘤，而百分之九十幾的患者因含有純合子FGFR4 Gly388和野生型TP53，生存期明顯延長，這說明Arg388可降低患者的存活率，并可作為口腔鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后預(yù)測因子。

4 展望

FGFR4與乳腺癌的相關(guān)性研究仍有較多待解決的問題，作為酪氨酸激酶受體，其在細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮著重要的作用。FGFR4多態(tài)性位點(diǎn)與乳腺癌的侵襲能力以及治療抵抗相關(guān)。人們通過許多的研究發(fā)現(xiàn)了FGFR4對腫瘤預(yù)后的預(yù)測及靶向藥物的治療方面有了很大的進(jìn)展，有些靶向藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床進(jìn)行抗腫瘤治療，但其作用機(jī)制仍未十分明確，對FGFR4的蛋白結(jié)構(gòu)、病理生理功能仍需進(jìn)一步的更深入研究，以期為乳腺癌的早期診斷及靶向藥物治療提供新的價值。

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（收稿日期：2019-05-03 修回日期：2019-05-28）