李雪廷 李佳佳 毛夏瓊 陸美嬌 李林珍 張紅杰

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD患者常合并貧血。歐洲的研究顯示，42%的IBD患者在診斷后第一年內(nèi)出現(xiàn)貧血[1]；IBD患者貧血的總體患病率約24%[2]。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，貧血IBD患者的生活質(zhì)量較無貧血患者明顯降低，持續(xù)性或復(fù)發(fā)性貧血與IBD患者存在侵襲性或致殘性疾病有關(guān)。本文就IBD相關(guān)貧血的病因、類型、診斷和治療等方面作一綜述。

一、IBD相關(guān)貧血的病因和類型

IBD相關(guān)貧血的病因復(fù)雜，多種病因常合并存在。IBD患者因腸黏膜潰瘍出血、飲食受限而發(fā)生鐵缺乏。長期慢性炎癥狀態(tài)、鐵調(diào)素表達(dá)上調(diào)可限制腸道鐵的吸收，影響體內(nèi)鐵的分布。同時(shí)炎癥因子水平上調(diào)使紅細(xì)胞生成受抑、成熟障礙、壽命縮短；少數(shù)IBD患者因腸道手術(shù)、藥物作用而出現(xiàn)維生素B12、葉酸缺乏。此外，IBD治療藥物如硫嘌呤類藥物可導(dǎo)致骨髓抑制[5]；UC患者使用英夫利西單抗(infliximab, IFX)后出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血[6]。

IBD相關(guān)貧血的常見類型為缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)、慢性病性貧血(anemia of chronic disease, ACD)和混合型。此外，維生素B12缺乏性貧血、葉酸缺乏性貧血、藥物作用(如柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤)導(dǎo)致的貧血也時(shí)有發(fā)生。

二、IBD相關(guān)貧血的診斷

根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠女性血紅蛋白(hemoglobin, Hb)<110 g/L、非妊娠女性Hb<120 g/L和男性Hb<130 g/L診斷為貧血[7]。IDA和ACD是IBD相關(guān)貧血中較難區(qū)分的兩種類型。2015年ECCO指南推薦，未合并炎癥時(shí)(即缺乏生物學(xué)指標(biāo)如CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)或臨床證據(jù)如腹瀉、便血或內(nèi)鏡下表現(xiàn)等證實(shí)存在炎癥)，血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)<30 μg/L，或合并炎癥時(shí)，血清SF<100 μg/L，考慮診斷為IDA。合并炎癥時(shí)，SF>100 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation, TfS)<20%，考慮ACD；而SF為30～100 μg/L時(shí)，考慮混合型貧血[8]。但SF不僅受性別的影響，還是一種急性期蛋白，在疾病活動(dòng)時(shí)，SF明顯升高，可掩蓋缺鐵狀態(tài)。

可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferrin receptor, sTfR)和可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體指數(shù)(sTfR/log ferritin index, sTfR-F)因不受炎癥影響而被認(rèn)為是兩項(xiàng)有應(yīng)用前景的指標(biāo)[9-10]。sTfR作為膜結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的一種蛋白水解酶衍生物，可反映機(jī)體鐵狀態(tài)。在缺鐵狀態(tài)下，sTfR水平升高；sTfR-F與CRP或疾病活動(dòng)度無相關(guān)性[9]。sTfR-F<1表示僅存在ACD；sTfR-F>2表示ACD合并鐵缺乏[10]。最近一項(xiàng)兒童IBD相關(guān)貧血的研究[11]發(fā)現(xiàn)，sTfR-F診斷ACD的準(zhǔn)確性優(yōu)于sTfR。然而，這兩項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)費(fèi)用昂貴，且缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，故尚未大量應(yīng)用于臨床。

網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content, CHr)是評(píng)估鐵缺乏的有效指標(biāo)。CHr≤30.3 pg時(shí)，診斷IBD鐵缺乏的敏感性為82.2%，特異性為83.3%[12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，CHr對(duì)兒童IBD患者鐵缺乏亦具有診斷價(jià)值。但CHr與CRP存在相關(guān)性，可能限制了CHr評(píng)估IBD患者鐵缺乏的應(yīng)用。

低色素紅細(xì)胞百分比(percentage of hypochromic red cells, %Hypo-He)可顯示Hb不足的成熟紅細(xì)胞的比例，在Hb總體平均值變化之前增加。由于%Hypo-He不受炎癥影響，對(duì)判斷ACD患者合并鐵缺乏具有較好的可靠性。然而，目前尚缺乏研究評(píng)估%Hypo-He診斷IBD患者合并鐵缺乏的價(jià)值。

鐵調(diào)素作為細(xì)胞鐵輸出的抑制劑，在鐵穩(wěn)態(tài)中起有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，可作為診斷IBD鐵缺乏的指標(biāo)之一。有研究發(fā)現(xiàn), 鐵調(diào)素≤2.0 nmol/L可診斷IDA，但鐵調(diào)素受炎癥的影響[14]。此外，鐵調(diào)素的監(jiān)測(cè)費(fèi)用昂貴，可能限制了其在臨床上的使用。

維生素B12或葉酸缺乏時(shí)，IBD患者出現(xiàn)大細(xì)胞性貧血。血清維生素B12低于200 pg/mL且存在臨床癥狀時(shí)，即可診斷維生素B12缺乏，當(dāng)診斷不明確時(shí)，可參考同型半胱氨酸或丙二酸甲酯水平[15]。值得注意的是，若患者出現(xiàn)葉酸缺乏、原因不明的貧血或三系減少，應(yīng)考慮有無藥物的影響，必要時(shí)需更換治療方案。

三、IBD相關(guān)貧血的治療

1. IDA的治療：鐵缺乏是IBD相關(guān)貧血最常見的病因，一旦確診，應(yīng)立刻補(bǔ)充鐵劑。IDA的治療目標(biāo)為4周內(nèi)將Hb水平提高至少20 g/L或提升至正常值，并補(bǔ)充鐵儲(chǔ)備，緩解貧血相關(guān)癥狀，從而改善生活質(zhì)量。目前用于治療IBD相關(guān)貧血的鐵劑分為口服制劑和靜脈制劑。補(bǔ)鐵途徑根據(jù)IBD患者的疾病活動(dòng)度、并發(fā)癥、貧血程度、經(jīng)濟(jì)狀況等多個(gè)方面進(jìn)行選擇。

①口服補(bǔ)鐵：口服補(bǔ)鐵適用于病情處于緩解期、輕度貧血的IBD患者[16]。口服補(bǔ)鐵方便，成本低，對(duì)青少年患者也有較好的療效和耐受性[17]。臨床常用的口服鐵劑主要為亞鐵制劑，如富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵。新型口服鐵劑麥芽酚鐵可用于口服二價(jià)鐵劑不耐受或無應(yīng)答的IBD患者，可更快地恢復(fù)Hb水平，且對(duì)IBD疾病嚴(yán)重程度無明顯影響[16,18]。有研究表明，口服鐵劑的同時(shí)補(bǔ)充維生素C可促進(jìn)鐵劑的吸收[19]。維生素C一方面通過提供鐵還原酶還原Fe3+，增強(qiáng)鐵的吸收，另一方面可減弱植酸鹽和鈣對(duì)鐵吸收的抑制作用。一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D有助于提高兒童IBD患者Hb水平。然而，口服補(bǔ)鐵可能會(huì)引起消化道不良反應(yīng)，增強(qiáng)腸道炎癥。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，口服鐵劑會(huì)影響腸道細(xì)菌和糞便代謝產(chǎn)物。

②靜脈補(bǔ)鐵：靜脈補(bǔ)鐵適用于口服鐵劑不耐受、Hb<100 g/L、處于疾病活動(dòng)期(CRP>5 mg/L)或需紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents, ESAs)的患者。與口服補(bǔ)鐵相比，IBD患者使用靜脈鐵劑的耐受性更好，療效更好[22-23]，甚至可改善IBD患者的生活質(zhì)量，減少住院頻率，降低醫(yī)療費(fèi)用[24-25]。目前常用于靜脈注射的低分子量鐵劑包括低分子右旋糖酐鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵，在使用過程中需少量多次給藥，以避免不良反應(yīng)如過敏、短暫性低血壓等[26]。新型高分子鐵劑羧麥芽糖鐵可采用單次高劑量輸注，已用于IBD患者貧血的治療，具有良好的耐受性和療效[27]，且療效優(yōu)于口服鐵劑、蔗糖鐵等[28]，對(duì)兒童和青少年IBD患者貧血亦有一定的療效[29]。有研究[30]發(fā)現(xiàn)，IBD患者使用IFX后單次高劑量使用羧麥芽糖鐵，可有效治療貧血，且費(fèi)用降低。羧麥芽糖鐵還可減少IBD貧血的復(fù)發(fā)[31]。此外，納米氧化鐵、異麥芽糖鐵[32]正處于Ⅲ期臨床研究中。

補(bǔ)鐵的療程因人而異，一般Hb恢復(fù)正常值后繼續(xù)補(bǔ)充鐵劑4～6個(gè)月。糾正鐵缺乏的第一年內(nèi)應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)鐵含量，以后每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次[8]。一旦患者再次出現(xiàn)SF<100 μg/L，或Hb低于正常值時(shí)應(yīng)立即補(bǔ)鐵[8]。缺鐵的復(fù)發(fā)與鐵儲(chǔ)存有關(guān)，治療后SF>400 μg/L能預(yù)防未來1～5年內(nèi)缺鐵的發(fā)生，因此補(bǔ)鐵的目標(biāo)為SF含量超過400 μg/L[33]。

③ESAs：IBD相關(guān)貧血患者對(duì)靜脈補(bǔ)鐵治療效果不佳時(shí)，可予ESAs。ESAs包括重組人紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)、達(dá)依泊汀-α等，后者的半衰期更長，可延長用藥間隔。有研究[34]證實(shí)，患者補(bǔ)鐵治療的同時(shí)聯(lián)合rHuEPO治療，可迅速升高Hb。Koutroubakis等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)依泊汀-α聯(lián)合靜脈補(bǔ)鐵有助于提高IBD貧血患者Hb水平。

2. ACD的治療：長期炎癥狀態(tài)是IBD患者發(fā)生ACD的主要病理生理機(jī)制，故控制炎癥是治療ACD的重要手段。靶向生物制劑已成為治療IBD的重要藥物，可明顯改善血液學(xué)指標(biāo)[36]?？筎NF-α可增加促紅細(xì)胞生成素的生成和紅細(xì)胞基因的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)黏膜愈合，減少失血和促炎因子的產(chǎn)生，從而抑制鐵調(diào)素的產(chǎn)生[37]。目前，一些針對(duì)鐵調(diào)素的新藥物正在研發(fā)中，如鐵調(diào)素抑制劑、鐵調(diào)素抗體和干擾膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-鐵調(diào)素相互作用制劑[38]。

3. 維生素B12和葉酸缺乏性貧血的治療：對(duì)于有癥狀的維生素B12缺乏患者，推薦肌內(nèi)或皮下注射維生素B12[39]。有數(shù)據(jù)表明經(jīng)舌下和鼻管的給藥方式有望成為維生素B12的給藥方式[40]。若患者回腸切除>20 cm需終生補(bǔ)充維生素B12[41]。對(duì)于葉酸缺乏的IBD患者，推薦口服補(bǔ)充葉酸[39]。值得注意的是，葉酸的攝取可能會(huì)掩蓋維生素B12的缺乏，因此在補(bǔ)充葉酸前，需評(píng)估是否存在維生素B12缺乏。

四、IBD相關(guān)貧血的監(jiān)測(cè)

IBD相關(guān)貧血在補(bǔ)鐵后經(jīng)常復(fù)發(fā)，尤其是在疾病活動(dòng)度未能得到控制時(shí)[31]，因此需行周期性檢測(cè)。ECCO指南建議，臨床緩解期IBD患者應(yīng)至少每6～12個(gè)月行1次貧血篩查，而活動(dòng)期IBD患者應(yīng)每3個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)完善貧血相關(guān)檢查；如IBD患者存在大細(xì)胞性貧血，應(yīng)至少每年檢測(cè)一次維生素B12和葉酸。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、SF、CRP為IBD相關(guān)貧血的基本篩查內(nèi)容[8]。

五、結(jié)語

總之，IBD合并貧血常見，以IDA、ACD和混合型多見。新型生物學(xué)指標(biāo)可提高IBD相關(guān)貧血的診斷準(zhǔn)確性，新型鐵劑可有效改善IBD患者貧血的缺鐵狀態(tài)，減少復(fù)發(fā)。IBD相關(guān)貧血易被臨床醫(yī)師忽略，應(yīng)提高對(duì)其的重視，有利于IBD患者的恢復(fù)。