鄧春榮 姜 靜 任 秀 于代華 范洪偉

西安市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(710018)

背景：慢加急性肝衰竭(ACLF)是我國肝衰竭最主要的類型。盡管ACLF患者的預(yù)后預(yù)測已有較多模型，但各有其局限性，需進(jìn)一步探索更精準(zhǔn)的預(yù)后模型。目的：評價年齡-膽紅素-INR-肌酐(ABIC)評分判斷HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)患者28 d死亡的預(yù)測價值。方法：回顧性收集2013年10月—2018年10月西安市第三醫(yī)院和河南煤業(yè)化工集團(tuán)鶴煤總醫(yī)院收治的289例HBV-ACLF患者的臨床資料，按入院28 d生存情況分為生存組(n=193)和死亡組(n=96)，分析ABIC評分和其他常用預(yù)后模型預(yù)測28 d死亡的價值。根據(jù)ROC曲線確定的ABIC評分cut-off值將患者重新分組，比較兩組短期生存情況。結(jié)果：生存組各預(yù)后模型評分均顯著低于死亡組(P<0.05)。Cox比例風(fēng)險模型多因素分析顯示，入院時存在肝硬化(RR=1.562)、高血尿素氮(RR=1.048)、高CLIF-SOFA評分(RR=1.380)、高ABIC評分(RR=1.317)、高M(jìn)ELD評分(RR=1.094)和高iMELD評分(RR=1.275)是患者28 d死亡的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示ABIC評分對28 d死亡的預(yù)測效能優(yōu)于其他預(yù)后模型(AUC=0.784)。Kaplan-Meier生存分析顯示，按ABIC評分cut-off值9.43重新分組，評分<9.43組的短期生存情況顯著優(yōu)于評分≥9.43組(P<0.05)。結(jié)論：ABIC評分對HBV-ACLF患者的28 d死亡有一定預(yù)測價值，評分≥9.43的患者有較高的短期死亡風(fēng)險。

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生的急性或亞急性肝功能失代償，具有極高的短期死亡率[1-2]。據(jù)文獻(xiàn)報道，ACLF的28 d生存率約為14.6%～78.6%[3]。我國為慢性乙型肝炎高發(fā)國家，乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)肝衰竭占肝衰竭患者總數(shù)的70%～80%，而ACLF是肝衰竭最主要的類型[4]。臨床觀察已明確，HBV-ACLF患者的短期死亡率明顯高于非HBV-ACLF患者[5]。

關(guān)于ACLF患者預(yù)后的預(yù)測，目前已有較多評估模型，如Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)及其衍生模型[6]、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估模型(chronic liver failure-sequential organ failure assess-ment, CLIF-SOFA)及其簡化版CLIF-C OFs等[1,7]，但各有其局限性，需進(jìn)一步探索更精準(zhǔn)的預(yù)后模型。年齡-膽紅素-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)-肌酐(Age, serum Bilirubin, INR, and serum Creatinine, ABIC)評分系統(tǒng)最初系用于酒精性肝炎患者的預(yù)后分層[8]，研究顯示該評分中的四項指標(biāo)均與HBV-ACLF患者的預(yù)后相關(guān)[9]，而我國對于ABIC評分能否用于預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的驗證研究尚少。本研究通過與其他常用預(yù)后模型，包括CTP、CLIF-SOFA、MELD、整合MELD(iMELD)以及近年日本學(xué)者提出的對肝細(xì)胞癌患者的肝功能有較好預(yù)測效能的白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin, ALBI)評分[10]進(jìn)行比較，評價ABIC評分判斷HBV-ACLF患者28 d死亡的預(yù)測價值，以期為臨床HBV-ACLF患者的短期預(yù)后判斷提供參考。

對象與方法

一、一般資料

回顧性連續(xù)性收集2013年10月—2018年10月西安市第三醫(yī)院和河南煤業(yè)化工集團(tuán)鶴煤總醫(yī)院(第一作者曾工作單位)收治的HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國《肝衰竭診治指南(2012年版)》中ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②存在HBV相關(guān)慢性肝??；③接受抗病毒治療，且未接受肝移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HBV之外的嗜肝病毒或非嗜肝病毒感染；②酒精性肝??；③藥物性肝炎；④自身免疫性肝?。虎莞渭?xì)胞癌；⑥其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；⑦臨床資料不完整；⑧住院未滿28 d、轉(zhuǎn)院或放棄治療。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

二、方法

1. 臨床資料采集：復(fù)習(xí)患者病歷資料，記錄一般資料(性別、年齡等)、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查結(jié)果以及腹水、肝性腦病等的發(fā)生情況。實驗室指標(biāo)包括入院時或入院24 h內(nèi)血紅蛋白(HB)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、INR、血清鈉等。根據(jù)肝臟超聲、CT/MRI和瞬時彈性成像指數(shù)判斷是否存在肝硬化，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果難以判斷者結(jié)合臨床肝硬化特點進(jìn)行綜合判斷。

2. 預(yù)后模型評分計算：每例患者分別計算CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD和iMELD評分。

3. 生存資料采集：根據(jù)住院病歷以及通過門診和電話隨訪獲取患者入院28 d和3個月時的生存情況，終點事件定義為患者死亡，記錄死亡時間和死亡原因。根據(jù)患者入院28 d生存情況分為生存組和死亡組。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

在規(guī)定時間段內(nèi)連續(xù)收集HBV-ACLF患者406例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除合并丙型肝炎或丁型肝炎者17例、合并酒精性肝炎者11例、未接受過抗病毒治療者6例、肝移植術(shù)后患者2例、合并其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者9例、合并肝細(xì)胞癌者8例，初步納入HBV-ACLF患者353例。進(jìn)一步詳細(xì)閱讀病歷，剔除因資料不完整而無法計算本研究6個預(yù)后模型評分者36例、住院未滿28 d者24例、轉(zhuǎn)院或放棄治療者4例，最終共289例HBV-ACLF患者納入研究，入院28 d時生存193例，死亡96例。生存組和死亡組入院時臨床資料見表1，生存組男性比例較高，平均年齡、肝硬化比例低于死亡組，HB高于死亡組，TBIL、Cr、BUN、INR低于死亡組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組間其他實驗室指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)。兩組間CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD、iMELD評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

二、HBV-ACLF患者28 d生存情況影響因素分析

將HBV-ACLF患者可能與28 d生存情況相關(guān)的因素(表1中P<0.05的變量)納入Cox比例風(fēng)險模型行多因素分析，結(jié)果顯示入院時存在肝硬化(RR=1.562,P=0.000)、高BUN(RR=1.048,P=0.009)、高CLIF-SOFA評分(RR=1.380,P=0.000)、高ABIC評分(RR=1.317,P=0.000)、高M(jìn)ELD評分(RR=1.094,P=0.039)和高iMELD評分(RR=1.275,P=0.018)是患者28 d死亡的獨立危險因素(表2)。

三、HBV-ACLF生存相關(guān)因素預(yù)測28 d死亡預(yù)測效能分析

應(yīng)用ROC曲線評價Cox回歸得出的HBV-ACLF生存相關(guān)因素的預(yù)測效能，結(jié)果顯示ABIC評分預(yù)測28 d死亡的ROC曲線下面積(AUC)最大(0.784)，其后依次為MELD評分(AUC=0.712)、iMELD評分(AUC=0.703)、CLIF-SOFA評分(AUC=0.664)和BUN(AUC=0.624)(圖1)，表明ABIC評分預(yù)測短期生存情況的準(zhǔn)確性相對較高。ABIC評分的cut-off值為9.43，相應(yīng)敏感性為63.26%，特異性為78.99%，均優(yōu)于其他四個變量(表3)。

四、ABIC評分對HBV-ACLF患者28 d死亡的判斷價值

根據(jù)ROC曲線分析得出的ABIC評分cut-off值9.43將患者重新分為評分<9.43組(182例，死亡29例)和評分≥9.43組(107例，死亡67例)，Kaplan-Meier生存分析顯示評分<9.43組短期生存情況顯著優(yōu)于評分≥9.43組(χ2=69.219,P=0.000)(圖2)。

表1 生存組和死亡組入院時臨床資料比較

表2 HBV-ACLF患者28 d生存情況影響因素多因素分析(Cox比例風(fēng)險模型)

圖1 HBV-ACLF生存相關(guān)因素預(yù)測28 d死亡的ROC曲線

變量cut-off值敏感性(%)特異性(%)PPV(%)NPV(%)BUN (mmol/L)6.2753.9478.8956.1278.85CLIF-SOFA評分10.5058.7375.6240.9886.46ABIC評分9.4363.2678.9946.2488.22MELD評分27.8860.3272.6538.7586.46iMELD評分47.3255.9073.6166.0044.55

PPV：陽性預(yù)測值；NPV：陰性預(yù)測值

圖2 不同ABIC評分組HBV-ACLF患者短期生存情況比較(Kaplan-Meier生存曲線)

討 論

肝衰竭是肝病科和ICU醫(yī)師需要面對的重要挑戰(zhàn)，盡管目前已有眾多預(yù)測終末期肝病患者預(yù)后的模型，但這些模型多源自西方國家，而西方國家肝衰竭的基礎(chǔ)肝病主要為酒精性肝病和丙型肝炎，對于我國以乙型肝炎相關(guān)肝衰竭為主的患者，其應(yīng)用存在一定局限性[12]。ABIC評分最初系用于酒精性肝炎患者的死亡風(fēng)險分層[8]，其包含有MELD評分中的血清TBIL、Cr和INR三項指標(biāo)，且有年齡因素作為校正，年齡為影響HBV-ACLF患者預(yù)后的獨立危險因素前期已有文獻(xiàn)報道[9]。研究[13]表明ABIC評分對酒精相關(guān)ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價值與MELD評分相當(dāng)。本研究旨在評價ABIC評分對HBV-ACLF患者短期生存情況的預(yù)測價值。

對于ACLF的診斷，不同國家和地區(qū)間的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍存在分歧，尤其是歐美國家與亞太地區(qū)的ACLF定義有較大差異[14]。本研究以我國肝衰竭診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入患者，對于我國ACLF患者具有一定代表性。通過復(fù)習(xí)患者病歷資料，發(fā)現(xiàn)入院28 d生存組患者男性比例較高，年齡和肝硬化比例顯著低于死亡組，各預(yù)后模型，包括CTP、CLIF-SOFA、ABIC、ALBI、MELD、iMELD評分均顯著低于死亡組，兩組間HB、TBIL、Cr、BUN、INR等實驗室指標(biāo)亦存在顯著差異。研究進(jìn)一步將單因素分析顯示有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Cox比例風(fēng)險模型行多因素分析，得出肝硬化、BUN以及CLIF-SOFA、ABIC、MELD、iMELD評分是患者28 d死亡的獨立危險因素。BUN為腎功能不全指標(biāo)，對于肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的預(yù)后預(yù)測具有重要作用[15]。最近研究[16]報道，該指標(biāo)可預(yù)測ACLF患者急性腎損傷的發(fā)生，而多器官衰竭與ACLF患者的28 d死亡密切相關(guān)。

進(jìn)一步對HBV-ACLF生存相關(guān)因素行ROC曲線分析，結(jié)果顯示ABIC評分預(yù)測28 d死亡的準(zhǔn)確性優(yōu)于MELD、iMELD、CLIF-SOFA評分和BUN。iMELD評分同樣包含血清TBIL、Cr、INR和年齡，與ABIC評分的差異僅在于增加了血鈉這一校正因素，其預(yù)測效能低于ABIC評分可能與血鈉易受利尿劑應(yīng)用等因素的影響有關(guān)。

以9.43為cut-off值，ABIC評分預(yù)測HBV-ACLF患者28 d死亡的敏感性和特異性分別為63.26%和78.99%，盡管其陽性預(yù)測值相對較低(46.24%)，但陰性預(yù)測值達(dá)到88.22%，因此該評分更有利于排除低28 d死亡風(fēng)險者，可能有助于篩選需接受肝移植治療的患者。將納入研究的患者以9.43分為界重新分組并分析兩組患者的短期生存情況，結(jié)果顯示評分<9.43組生存情況顯著優(yōu)于評分≥9.43組，證明ABIC評分有助于臨床醫(yī)師識別不同短期死亡風(fēng)險的HBV-ACLF患者。近年研究還嘗試探索了多個實驗室指標(biāo)對ACLF患者的預(yù)后預(yù)測價值，如甲胎蛋白、凝血酶原活動度、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等[17-18]，對于今后建立更為準(zhǔn)確的預(yù)后模型具有借鑒意義。

本研究的局限性主要在于：①單中心回顧性研究樣本量較小且存在選擇偏倚。②ACLF患者診斷后的治療黃金窗口期對預(yù)后至關(guān)重要，因此診斷時的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度也是影響預(yù)后的重要因素，而本研究未將該因素納入比較、分析。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示ABIC評分是一個簡便易行的預(yù)測HBV-ACLF患者28 d死亡的預(yù)后模型，評分≥9.43的患者有較高的短期死亡風(fēng)險。有必要進(jìn)行多中心、前瞻性研究驗證其判斷效果，并進(jìn)一步優(yōu)化適用于我國HBV-ACLF患者的預(yù)后模型。