許蔚倩 齊鋼橋 齊文耀 曹敏敏 凌鵬

抽動穢語綜合征（TS）是一種以多發(fā)性抽動、暴發(fā)性發(fā)聲或伴有穢性語言為主要特征的慢性神經(jīng)精神障礙疾病，其患病率為0.05%，多起病于3～8歲兒童［1］。雖然癥狀通常在成年前消退，但仍有相當(dāng)多的患者發(fā)展成為癥狀持續(xù)終生的頑固性TS，甚至一些患者（約10%）成年后癥狀更嚴(yán)重。目前TS的主要干預(yù)方法為認(rèn)知行為治療、藥物治療和深部腦刺激。上述療法的有效率約為30%～40%，而藥物治療存在明顯的毒副作用、深部腦刺激存在腦外科手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險［2］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作為一種無創(chuàng)、無痛、安全的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，因其對所刺激區(qū)域的大腦皮層興奮性具有長時程增強(qiáng)或長時程抑制的雙向可塑性調(diào)節(jié)作用，近年來已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病的治療。目前國內(nèi)外針對TS的rTMS報道較少，有學(xué)者采用低頻1Hz刺激抑制TS患者輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）取得了顯著的療效［3-4］。近年來，在針對rTMS抑制皮層興奮性的刺激模式中，連續(xù)θ爆發(fā)式刺激（cTBS）范式逐漸成為TMS的主流刺激模式，cTBS模式抑制SMA或可表現(xiàn)出更強(qiáng)的TS治療效果。本資料首次探討cTBS抑制SMA治療頑固性TS的可行性，以期為臨床找到治療頑固性TS的有效路徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年8月本院精神科門診確診的TS患者20例。其中男16例，女4例；年齡20～47歲，平均（25.1±12.2）歲。所有患者均自覺生活受到抽動癥的嚴(yán)重影響。9例患者并發(fā)強(qiáng)迫癥（3例輕度、4例中度、2例重度），5例伴發(fā)抑郁癥（4例輕度、1例中度）。所有患者均接受過≥2次不成功的藥物治療。運(yùn)動性抽動主要表現(xiàn)為不同程度的眨眼、皺眉、皺鼻、張口、噘嘴、點頭、聳肩、甩頭、搓手等；發(fā)聲性抽動主要表現(xiàn)為不同程度的咳嗽、喉鳴、吸鼻聲、吸痰聲等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～50歲；（2）符合美國精神疾病與診斷手冊第五版TS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）目前抽動嚴(yán)重（YGTSS評分＞20），持續(xù)≥4個月；（4）經(jīng)歷≥2種抗TS藥物治療無效或不耐受；（5）入組前1個月未接受藥物治療；（6）不排除并發(fā)癥，包括合并多動癥、強(qiáng)迫癥、焦慮、抑郁和自殘行為。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神分裂癥、雙相情感障礙、重度抑郁發(fā)作期、精神發(fā)育遲滯、高自殺風(fēng)險。（2）過去1年內(nèi)藥物濫用史；（3）任何已知的TMS禁忌癥。所有入組患者均對本研究知情，并簽署知情同意書，該協(xié)議由臺州市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 （1）治療設(shè)備：深圳英智科技有限公司S-50型脈沖磁場刺激儀和“8”字型線圈。（2）靜息運(yùn)動閾值測定（RMT）：患者放松狀態(tài)下，TMS線圈中心（線圈手柄均朝向枕側(cè)，手柄與矢狀線成45°角）對準(zhǔn)其拇短展肌中樞段對應(yīng)功能區(qū)，調(diào)節(jié)線圈位置確定可引起對側(cè)拇短展肌誘發(fā)電位（MEP）波幅最大、重復(fù)性較好的刺激位點，然后再微調(diào)TMS輸出強(qiáng)度，直至找到連續(xù)10次刺激中有≥5次MEP波幅＞50μV的最小刺激強(qiáng)度。（3）治療部位：雙側(cè)SMA區(qū)。SMA位于中央點（CZ）前方15%鼻根至枕骨粗隆距離處。線圈中心與患者顱骨表面相切并對準(zhǔn)一側(cè)SMA刺激（線圈手柄與矢狀線平行指向枕側(cè)），SMA左右側(cè)先后刺激。（4）治療參數(shù)：80%RMT、cTBS模式、1200脈沖/側(cè)/次（每序列600脈沖，序列間隔1min）、1次/d、5次/周、共計4周。所有患者均接受上述治療參數(shù)干預(yù)，治療期間要求患者戴耳塞并閉目，身體盡量放松，無需刻意控制抽動動作，治療時任何不適患者需即時告知。

1.3 療效指標(biāo) 主要評價指標(biāo)：耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS）。次要評價指標(biāo)：耶魯-布朗強(qiáng)迫癥量表（YBOCS）、漢密爾頓抑郁量表（HDRS-21）。于治療前、治療2周末及治療4周末分別進(jìn)行上述指標(biāo)評估。

1.4 不良反應(yīng)觀察 觀察患者治療過程有無意識障礙、精神行為異常、眩暈、耳鳴、嘔吐、心悸、驚厥發(fā)作等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，治療前、治療2周末及治療4周末YGTSS、YBOCS、HDRS-21評分比較采用重復(fù)測量方差分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 YGTSS評分比較：由圖1可見，與治療前比較，所有患者治療2周末、4周末YGTSS評分無顯著性差異，但呈現(xiàn)下降趨勢。YBOCS評分比較：由圖2可見，9例合并強(qiáng)迫癥患者YBOCS評分，與治療前比較，治療4周末評分顯著降低（P＜0.05）。HDRS-21評 分比較：與治療前比較，6例合并抑郁癥患者HDRS-21評分患者治療2周末、4周末YGTSS評分無顯著性差異。

圖1 TMS治療前后所有患者YGTSS評分比較

圖2 TMS治療前后并發(fā)OCD患者YBOCS評分比較（與治療前比較，?P＜0．05）

圖3 TMS治療前后并發(fā)OCD患者YGTSS評分比較（與治療前比較，?P＜0．05，??P＜0．01）

2.2 不良反應(yīng) 所有患者接受 rTMS 治療期間及治療后，除了有頭皮不舒服（3例）和一過性輕微頭痛（1例）外，均無意識障礙、精神行為異常、眩暈、耳鳴、嘔吐、心悸、驚厥發(fā)作等不良反應(yīng)。

2.3 線性回歸分析 對抽動并發(fā)強(qiáng)迫癥（OCD）的患者（9例）進(jìn)行探索性分析，發(fā)現(xiàn)該9例患者YGTSS評分，在治療2周末、治療4周末均得到顯著性改善（見圖3）。將該9例患者YBOCS評分改善率分別與YGTSS評分改善率作線性回歸分析，顯示均不存在相關(guān)性。并同時將治療前YBOCS評分與YGTSS評分作線性回歸分析，同樣顯示無顯著相關(guān)性。

3 討論

本資料探索cTBS抑制SMA作為治療頑固性TS的一種附加治療手段的可能性。在接受rTMS的cTBS模式治療過程中，所有患者均可依從，且無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，表明rTMS具有較好的安全性與耐受性。研究結(jié)果數(shù)據(jù)分析顯示，治療后總體抽動嚴(yán)重程度變化無明顯差異。然而，將患者分為有OCD并發(fā)癥組和無OCD并發(fā)癥組分析后發(fā)現(xiàn)：OCD并發(fā)癥組抽動嚴(yán)重程度在治療2周末和4周末均存在顯著性改善。在該亞組中，OCD癥狀4周末也得到明顯的緩解。OCD癥狀的緩解可作為rTMS對TS合并OCD綜合征治療有效的額外證據(jù)支持。而對無OCD并發(fā)癥TS患者缺乏治療效果，該點可能有助于未來識別適用于抑制SMA區(qū)進(jìn)行治療的TS人群。

SMA在運(yùn)動回路、發(fā)音、邊緣系統(tǒng)和認(rèn)知加工過程中起到關(guān)鍵的調(diào)控和連接作用。即SMA不僅控制皮層初級運(yùn)動中樞、執(zhí)行運(yùn)動意向、語言等高級功能，同時SMA也是基底核輸出的最終靶點之一。SMA興奮可引起上下肢肌收縮、軀干肌收縮、頭眼轉(zhuǎn)動、模仿行為等運(yùn)動行為癥狀。最近的影像學(xué)研究顯示［5］：與對照組比較，慢性TS患者的SMA和運(yùn)動皮層之間的連接增強(qiáng)；TS患者執(zhí)行運(yùn)動任務(wù)時，SMA過度激活；抽動執(zhí)行前雙側(cè)SMA區(qū)最為活躍；以及TS的嚴(yán)重程度與SMA的過度激活呈正相關(guān)。提示SMA是參與TS發(fā)病機(jī)制中的一個關(guān)鍵區(qū)域。本資料通過抑制SMA區(qū)對頑固性TS并發(fā)OCD患者具有明顯的治療效果，但無OCD并發(fā)TS患者顯示療效不佳，預(yù)示該類頑固性患者的病理機(jī)制更嚴(yán)重或復(fù)雜。

近年來，TS共病的報道越來越多，其中包括強(qiáng)迫癥、多動癥和抑郁癥在內(nèi)的精神類疾病，而這類共病通常是預(yù)后較差的風(fēng)險因素。TS遺傳學(xué)研究顯示：TS并發(fā)OCD綜合征這一亞型與基因遺傳高度相關(guān)［6］。《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版中，抽動是診斷強(qiáng)迫癥的一個指標(biāo)。從現(xiàn)象學(xué)角度分析，抽動和強(qiáng)迫存在一些相似之處，即兩者均有一個感覺成分：TS原始沖動和強(qiáng)迫之前的不安；差異可能在于個體對運(yùn)動行為的意識程度，以及對行為的控制程度。本資料中對YBOCS評分改善率分別與YGTSS評分改善率作線性回歸分析，顯示均不存在相關(guān)性；且治療前YBOCS評分與YGTSS評分同樣無顯著相關(guān)性。提示TS與OCD可能具有某些共同的神經(jīng)病理機(jī)制，而SMA可能是其共同神經(jīng)病理機(jī)制的某一交匯點。

值得注意的是，目前rTMS絕大部分研究均是基于某一刺激位點某一頻率治療，須深入體會和理解TMS具有更廣泛的治療可能性，原因在于：（1）TMS可個性化興奮或抑制大腦皮層的不同部位；（2）不同部位皮層的興奮或抑制，對皮層下各結(jié)構(gòu)功能的影響不同。（3）同一疾病的不同亞型或同一亞型的功能異常部位可能不盡相同。（4）疾病并發(fā)癥狀多樣，需綜合對癥治療，如針對性改善并發(fā)的抑郁癥狀。（5）基于病理基礎(chǔ)和影像學(xué)研究進(jìn)展，可實行多位點興奮或抑制結(jié)合治療，提高整體療效。當(dāng)然本研究也不例外，單純頑固性TS的治療可能具有其他潛在的有效刺激位點。

本項目的局限性包括：（1）小樣本的開放性研究；（2）觀察對象為重病患者。未來，作者將嘗試開展規(guī)模更大的雙盲對照研究，以探討TS不同亞型的rTMS干預(yù)方案。未來TS腦功能實驗中可利用固定的rTMS方案研究合并癥，尤其是合并OCD，可能會揭示不同疾病病理的特異性。