劉婭薇, 惠華英, 譚周進(jìn)

劉婭薇, 惠華英, 譚周進(jìn), 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南省長沙市 410208

核心提要: 本文梳理了近年來關(guān)于胃腸肽類激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)雙向交互影響(腦腸軸)之間相關(guān)關(guān)系的研究. 并從疾病發(fā)生發(fā)展角度進(jìn)一步分析了胃腸肽類激素在其中的作用及可能的治療效果.

0 引言

從廣義上說, 腦腸軸是連接感情中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的雙向交通樞紐. 腦腸肽(braingut peptide, BGP)在胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)中雙重分布, 由多種具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重功能的小分子多肽影響腦腸軸各個環(huán)節(jié)的交互作用. 目前已發(fā)現(xiàn)的BGP有60多種[1],BGP在腦腸軸中介導(dǎo)細(xì)胞間信息傳遞, 發(fā)揮激素和局部遞質(zhì)效應(yīng), 起到搭建連接橋梁和調(diào)控功能的作用, 亦可直接作用于胃腸道感覺神經(jīng)末梢或平滑肌細(xì)胞的相應(yīng)受體而調(diào)節(jié)胃腸道功能[2]. BGP主要分為胃腸肽類激素、胃腸神經(jīng)肽、神經(jīng)肽3類[1]. 其中胃腸肽類激素可分為興奮型和抑制型兩類, 這些遞質(zhì)相互作用、相互影響, 共同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用. 近年來, 胃腸肽類激素的基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化取得了前所未有的進(jìn)展, 在對胃腸肽類激素與疾病發(fā)病及預(yù)后的基礎(chǔ)研究中, 或許調(diào)節(jié)胃腸肽類激素能成為新型的輔助治療方法. 本文綜述了近年來胃腸肽類激素的檢測方法、分布位置、合成途徑以及對腦腸軸的作用過程和保護(hù)機(jī)制. 本文從胃腸肽類激素的檢測方法、分布位置、合成途徑及作用機(jī)制來闡明其水平變化對腦腸軸的影響(圖1).

1 興奮型胃腸肽類激素

1.1 胃動素 胃動素(motilin, MTL)是由近端小腸Mo細(xì)胞分泌的胃腸道肽激素, 主要分布在十二指腸和上端空腸, 同時也存在于大腦、外周神經(jīng)和腸壁內(nèi)神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)中[3]. 研究表明[4]腦梗死急性期中腦組織水腫及顱內(nèi)壓增高, 引起丘腦下部自主神經(jīng)功能紊亂, 十二指腸酸化均可刺激MTL分泌. MTL的動態(tài)變化說明了胃腸損傷與腦梗死神經(jīng)中樞的變化有密切相關(guān)性. 研究指出MTL水平降低下降會導(dǎo)致胃收縮減弱或消化間期肌電活動III相收縮缺乏, MTL通過影響消化間期復(fù)合肌電活動III相, 升高胃腸道平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度, 加強(qiáng)胃平滑肌收縮, 促進(jìn)小腸蠕動, 縮短內(nèi)容物在小腸的傳送時間, 調(diào)節(jié)胃腸道運動及水電解質(zhì)轉(zhuǎn)運[5]. MTL受體能夠誘導(dǎo)血管平滑肌收縮, 在胃黏膜上的平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)存在直接發(fā)生的相互作用[6]. 該物質(zhì)可以用放射免疫分析法[1]檢測.

1.2 胃泌素 胃泌素(gastrin, GAS)是由十二指腸、胃竇及空腸黏膜中的1/3的G細(xì)胞分泌的胃腸道多肽激素, 同時也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦和延髓迷走神經(jīng)背核[7]. GAS是目前唯一均能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)3個水平上興奮胃腸道運動的BGP. GAS是公認(rèn)與胃潰瘍發(fā)病有密切關(guān)系的指標(biāo). GAS可直接刺激壁細(xì)胞或通過產(chǎn)生組胺作用于壁細(xì)胞增加胃酸的分泌, 促進(jìn)胃腸黏膜細(xì)胞生長并能營養(yǎng)胃黏膜和壁細(xì)胞,促進(jìn)胃腸運動與收縮, 增加應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展[8].近年研究表明[9]腦梗塞后的腦組織破壞及顱內(nèi)壓增高,使迷走神經(jīng)高度興奮, 過度釋放乙酰膽堿及GAS釋放肽, 從而引起GAS分泌增加. 此外GAS參與胃黏膜炎癥反應(yīng), 刺激正常黏膜組織的生長修復(fù), 促進(jìn)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)、釋放[10]; GAS亦可與胃竇平滑肌細(xì)胞的受體相結(jié)合, 使胃竇和幽門括約肌進(jìn)行舒縮活動. 該物質(zhì)可以用放射免疫法[10]檢測.

1.3 P物質(zhì) P物質(zhì)(substance P, SP)是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽,以十二指腸和結(jié)腸含量豐富. 在消化系統(tǒng)中SP主要以D細(xì)胞旁分泌的形式產(chǎn)生, 是維持胃腸激素環(huán)境穩(wěn)定的重要BGP[11]. SP可直接作用于平滑肌纖維, 激活胃腸道膽堿能神經(jīng)元、增強(qiáng)乙酰膽堿效應(yīng), 促進(jìn)食管下括約肌及胃腸平滑肌收縮. 最近研究表明SP可以通過激活肌內(nèi)神經(jīng)節(jié)非膽堿能傳遞而增強(qiáng)其收縮效能[12]. SP可以通過下調(diào)炎癥因子來減輕腸損傷、恢復(fù)隱窩結(jié)構(gòu), 保持腸屏障完整[13]. 研究發(fā)現(xiàn)[14]在腸道低度炎性狀態(tài)下, 肥大細(xì)胞(mast cell, MC)易被活化, 產(chǎn)生類胰蛋白酶等物質(zhì)刺激興奮性遞質(zhì)SP等相關(guān)神經(jīng)肽的釋放, 導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性癥狀出現(xiàn). SP作為內(nèi)臟感覺神經(jīng)遞質(zhì)可啟動活化和致敏機(jī)制的級聯(lián)效應(yīng), 并向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞傷害性疼痛信息. 該物質(zhì)可用免疫組織化學(xué)方法[14]檢測.

1.4 5-羥色胺 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一種參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道活動的神經(jīng)遞質(zhì)[15]. 腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cells, EC)攝取色氨酸后, 先在羥化酶的催化下生成5-羥色氨酸, 然后通過5-羥色氨酸脫羧酶作用形成5-HT儲存于囊泡內(nèi)[16]. 在雙向的腦-腸相互作用中, 5-HT為其重要的神經(jīng)遞質(zhì)和信號分子. 5-HT對腸道功能的具體調(diào)節(jié)作用方式有以下3種: (1) 5-HT通過5-HT2B受體直接作用于腸道黏膜上皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞調(diào)節(jié)結(jié)腸的分泌及運動[17]; (2) 5-HT1、5-HT7受體可通過作用于中間神經(jīng)元及內(nèi)源性傳入神經(jīng)元, 參與并調(diào)節(jié)腸道的分泌、蠕動反射[18]; (3) 通過作用于外源性傳入神經(jīng)元上的5-HT3、5-HT4受體, 增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度, 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)元的興奮性, 導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性和腹部不適等胃腸道功能異常, 從而將不適感覺信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[16]. 該物質(zhì)可以用免疫組化法檢測[19](表1).

圖1 腦腸軸中相關(guān)肽類物質(zhì).

2 抑制型胃腸肽類激素

2.1 膽囊收縮素 膽囊收縮素(cholecystokin, CCK)是一種由小腸黏膜i細(xì)胞分泌產(chǎn)生的激素, 通過多種分泌作用于消化系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的BGP, CCK是通過對肽CCK基因的翻譯后修飾產(chǎn)生的, 由三肽酶II在內(nèi)的酶滅活[20]. CCK在胃腸道中主要通過作用于幽門及胃平滑肌上CCK-A受體, 使胃排空延緩、抑制食欲及攝食減少出現(xiàn)腸胃運動障; 在中樞調(diào)節(jié)方面, 通過迷走反射以及中樞邊緣系統(tǒng)舒張近端胃、提高幽門括約肌張力[21].介導(dǎo)CCK抑制攝食活動的主要途徑是迷走傳入神經(jīng)途徑[22], CCK可通過組織液的擴(kuò)散作用進(jìn)入機(jī)體微循環(huán);另一部分則與迷走神經(jīng)傳入末梢的CCK1R受體結(jié)合后,影響了后腦中神經(jīng)元產(chǎn)生飽感信號[23]. 該物質(zhì)可以用ELISA分析[24]檢測.

2.2 血管活性腸肽 血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)是一個由28個氨基酸殘基構(gòu)成的多肽, 由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胰島D1細(xì)胞分泌, 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維和免疫細(xì)胞所釋放, 廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng), 以黏膜下層為最多[25]. 研究發(fā)現(xiàn)VIP神經(jīng)元可以直接激活上皮隱窩細(xì)胞調(diào)節(jié)腸道離子和液體, 維持上皮屏障穩(wěn)態(tài)[26]. Conlin等[27]研究發(fā)現(xiàn)VIP可以改善由檸檬酸桿菌引起的結(jié)腸炎所導(dǎo)致的腸屏障損傷, 并誘導(dǎo)細(xì)胞旁通透性增加, 進(jìn)一步維持腸屏障完整性. VIP有引起消化道環(huán)形肌松弛的獨特能力, 能促進(jìn)NO合成從而引起環(huán)形肌舒張, 而NO則能使易于VIP釋放, 與一氧化氮合酶共存于肌間神經(jīng)叢及黏膜下神經(jīng)叢[28]. 另外有研究[29]表明VIP對腸神經(jīng)叢具有抗應(yīng)激和穩(wěn)定作用, VIP含量降低易發(fā)生腸道蠕動性收縮, 同時減小對腸道動力抑制作用, 使腸神經(jīng)應(yīng)激性增強(qiáng). 該物質(zhì)可用免疫組織化學(xué)方法[30]檢測.

2.3 酪神經(jīng)肽 酪神經(jīng)肽(neuropeptide Y, NPY)是一種含有36個氨基酸殘基的BGP. 消化系統(tǒng)中NPY主要分布于胃、食管下和肛門內(nèi)外括約肌及支配小腸腸系膜的神經(jīng)纖維中[31]. 下丘腦中的NPY來源于弓狀核中含有NPY的纖維束, 可參與調(diào)節(jié)下丘腦激素的釋放, 下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素, 使得這兩個祌經(jīng)肽系統(tǒng)之間可實現(xiàn)交流[32]. 研究[33]認(rèn)為NPY通過G蛋白相關(guān)膜受體與配體結(jié)合發(fā)揮作用, NPY與Y1或Y5受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號抑制交感神經(jīng)興奮, 此外NPY與腸黏膜下神經(jīng)節(jié)中的周圍性膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶相結(jié)合發(fā)揮作用能抑制胃的收縮和排空, 舒張小腸及結(jié)腸平滑肌, 抑制結(jié)腸的動力[34]. 該物質(zhì)可以用放射免疫法[10]檢測.

2.4 生長抑素 生長抑素(somatostatin, SS)是一個由14個氨基酸殘基構(gòu)成的短肽, 在胃腸道主要分布在胃竇和十二指腸及小腸和結(jié)腸. SS在消化系統(tǒng)主要由D細(xì)胞分泌[11]. SS與體內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)共存: SS通過調(diào)節(jié)G細(xì)胞GAS的分泌, 抑制CCK、MOT等胃腸激素的分泌和釋放, 對胃腸道進(jìn)行直接和間接調(diào)節(jié)作用[35]. 研究發(fā)現(xiàn)SS在通過誘導(dǎo)或抑制炎癥因子調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的黏膜炎癥反應(yīng). 亦有研究證明[36]SS通過抑制獼猴回腸上皮細(xì)胞分泌IFN-γ間接阻止肥大細(xì)胞脫顆粒, 減少毛細(xì)血管通透性, 降低腸黏膜水腫, 維持結(jié)腸上皮細(xì)胞完整性改善腸缺血再灌注引起的全身炎癥反應(yīng). 同時SS能夠全面增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)的功能, 以維持黏膜內(nèi)非蛋白結(jié)合巰基含量, 從而加強(qiáng)胃黏膜對氧自由基及其引起的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的清除能力, 以實現(xiàn)其胃黏膜保護(hù)作用. 該物質(zhì)可以用放射免疫法測定[37]檢測.

2.5 降鈣素基因相關(guān)肽 降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)是由37個氨基酸組成的促炎癥性感覺性神經(jīng)肽, 廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng),其中主要分布于內(nèi)臟感覺神經(jīng). 腸道中的CGRP主要有2種來源途徑[38]: 一種為黏膜下血管壁的脊髓傳入神經(jīng),另一種為腸壁其他各層的壁內(nèi)神經(jīng). CGRP發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制是通過與其相互關(guān)聯(lián)的受體相互作用而產(chǎn)生的, CGRP受體主要存在血管內(nèi)膜和中膜中由降鈣素受體樣受體、受體活性修飾蛋白質(zhì)和受體組分蛋白質(zhì)三部分組成[39], CGRP與其相關(guān)的受體結(jié)合后, 腺苷酸環(huán)化酶被激活, 升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平, 進(jìn)而促使細(xì)胞膜上的腺嘌呤核苷三磷酸敏感的鉀離子通道被激活,促使細(xì)胞膜發(fā)生超極化反應(yīng), 從而使電壓依賴性鈣離子通道關(guān)閉, 使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度降低, 從而發(fā)揮其效應(yīng)[40];其次在痛覺的產(chǎn)生與傳遞過程中, CGRP作為神經(jīng)調(diào)節(jié)介質(zhì)在內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)中起重要作用, 可以通過調(diào)節(jié)脊髓初級傳入神經(jīng)元NKR1表達(dá), 降低血漿CGRP的水平, 減弱背角神經(jīng)元興奮性, 提高內(nèi)臟的痛閾[41], 降低內(nèi)臟的敏感性, 也可以抑制胃酸分泌及胃腸運動[42]; 最后CGRP在擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞過度增殖等方面的作用是通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增加一氧化氮等舒血管因子的釋放來實現(xiàn)的[43]. 該物質(zhì)可以用放射免疫法測定檢測[37].

表1 胃腸肽激素信息表

3 結(jié)論

綜上所述, 近年來研究發(fā)現(xiàn)通過腦-腸軸進(jìn)行溝通并調(diào)節(jié)腸道功能及大腦的發(fā)育和改變宿主的行為, 也重新闡釋了眾多疾病尤其是代謝性疾病和精神異常性疾病的發(fā)生機(jī)制, 也為其治療及研究提供了新的方向. BGP分子胃腸肽類激素在參與腦腸軸功能中發(fā)揮著重要的生理功能, 通過自身調(diào)節(jié)與多種受體作用, 參與了胃腸道功能的調(diào)控和中樞系統(tǒng)的傳導(dǎo). 但關(guān)于BGP在腦腸軸中發(fā)揮作用的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚需要進(jìn)一步深入研究及完善, 這將為臨床預(yù)防、治療及新藥物的研發(fā)提供理論依據(jù).