包 涵， 范偉侃， 陳 豪， 沈金月， 龔小慧， 魏 東

(1. 上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科，上海 200062; 2. 浙江省桐鄉(xiāng)市婦幼保健院新生兒科，浙江 桐鄉(xiāng)市 314500)

美國疾病控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)建議所有孕婦在孕早期進(jìn)行梅毒(treponema pallidum, TP)血清學(xué)篩查[1-2]。美國許多地區(qū)[3-4]和我國衛(wèi)生健康委員會[5]規(guī)定第1次產(chǎn)前檢查的所有孕婦均需篩查梅毒。在產(chǎn)前檢查普及不理想的人群，孕婦一旦確診妊娠應(yīng)進(jìn)行梅毒血清學(xué)檢查，若發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療[6]。在梅毒高發(fā)地區(qū)孕婦至少在孕晚期(28～32周)以及分娩前各復(fù)查1次，有再次感染風(fēng)險(xiǎn)或高發(fā)地區(qū)的產(chǎn)婦可以每月復(fù)查1次血清滴度[7]。國家衛(wèi)生健康委員會《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案(2015年版)》[5](以下簡稱“方案”)規(guī)定我國孕婦孕期梅毒感染治療期間應(yīng)當(dāng)定期隨訪，每月做1次非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)定量檢測，觀察滴度變化，判斷有無復(fù)發(fā)或再感染。很多孕早期梅毒陽性孕婦并未遵照執(zhí)行。本研究觀察了自孕(12±1)周起每月監(jiān)測和非每月監(jiān)測梅毒感染孕婦新生兒先天性梅毒(neonatal congenital syphilis, NCS)的發(fā)生情況和孕期治療失敗或再感染情況，探討孕早期梅毒陽性的孕婦血清學(xué)監(jiān)測的合理頻次，期望既能有效防止NCS發(fā)生，又能避免孕婦滴度監(jiān)測過頻，從而減少孕婦不必要的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月1日—2018年10月31日因母體梅毒感染入住上海市兒童醫(yī)院(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，面向全上海市新生兒提供醫(yī)療服務(wù)，是上海市新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)救治中心)新生兒科的新生兒，追問孕產(chǎn)史，該醫(yī)院選取來自上海市各家醫(yī)院的孕(12±1)周建卡時(shí)梅毒顆粒凝聚(treponema pallidum particle agglutination, TPPA)試驗(yàn)陽性(+)和快速血漿反應(yīng)素(rapid plasma reagin, RPR)試驗(yàn)陽性(+)，即TPPA+/RPR+，既往無梅毒感染和治療史，且孕28～32周和臨產(chǎn)前4周內(nèi)完成梅毒血清學(xué)檢查，同時(shí)至少完成2個(gè)療程抗梅毒治療的孕婦53例，根據(jù)自孕(12±1)周起是否每月復(fù)查，分為每月監(jiān)測(monitor per month, MPM)組15例和非每月監(jiān)測(monitor non per month group, MNPM)組(超過8周未復(fù)查)38例。排除標(biāo)準(zhǔn): 梅毒分期不確定的孕婦，如孕(12±1)周TPPA+/RPR-孕婦(若有成功梅毒治療史則為痊愈無感染，若無梅毒治療史則可能在梅毒早期也可能在梅毒晚期，而晚期梅毒傳染性較小，因無法確定梅毒分期而排除)。

1.2 觀察指標(biāo)

包括，孕婦年齡(>35歲/<35歲)、戶籍(非本地/本地)、受教育程度(大專以上學(xué)歷/大專以下學(xué)歷)、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和風(fēng)疹病毒(toxoplasmosis、other virus、rubella virus、cytomega-lovirus、herpes simplex virus, TORCH)感染情況(陽性/陰性)，是否合并妊娠糖尿病(是/否)、妊娠高血壓(是/否)和胎膜早破(是/否)，感染孕婦明確孕期治療失敗或再感染病例比例，NCS確診病例比例。孕期治療失敗或再感染患者進(jìn)一步明確神經(jīng)梅毒病例數(shù)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1) NCS: 出生時(shí)RPR定量檢測陽性，滴度≥母親分娩前滴度的4倍，且TPPA陽性[5]；(2) 梅毒感染: TPPA+，且RPR+，無既往梅毒病史和治療史[7-8]；(3) 治療失敗或再感染: 治療后3個(gè)月RPR沒有4倍以上的下降，或治療下降后再次升高4倍以上[7-8]；(4) 神經(jīng)梅毒: 梅毒感染基礎(chǔ)上，腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白升高，性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(venereal disease research laboratory test, VDRL)陽性[7-8]。

1.4 治療

孕(12±1)周感染孕婦均按照國家衛(wèi)生健康委員會《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案(2015年版)》[5]和美國CDC《性傳播疾病治療指南》，在有資質(zhì)的梅毒治療機(jī)構(gòu)完成了至少2個(gè)療程的治療[5，7]: 芐星青霉素240萬單位，分兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，連續(xù)3次為1個(gè)療程；普魯卡因青霉素G，80萬單位/d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d為1個(gè)療程。治療失敗或再感染或合并神經(jīng)梅毒感染者: 靜脈用青霉素G 300～400萬單位，每4h靜脈滴注1次，或者1800～2400萬單位/d，持續(xù)24h靜滴，療程10～14d[7]。本研究中未發(fā)現(xiàn)有青霉素過敏者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。所有觀察指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 孕婦臨床資料

MPM組，孕婦年齡(>35歲/<35歲)，戶籍(非本地/本地)，受教育程度(大專以上學(xué)歷/大專以下學(xué)歷)比例均高于MNPM組(P<均0.05)。TORCH感染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓和胎膜早破比例組間無差異(P>0.05)，見表1。

表1 孕(12±1)周時(shí)梅毒感染孕婦臨床資料

“TORCH”: 全部陰性為-，有一個(gè)以上感染為+；未列出χ2值的為Fisher精確概率計(jì)算

2.2 孕期檢測頻次對發(fā)現(xiàn)孕婦治療失敗或再感染以及NCS發(fā)生的影響

MPM組NCS病例比例(0/15)明顯少于MNPM組(9/29，P<0.05)，發(fā)現(xiàn)治療失敗或再感染病例比例(4/11)上高于MNPM組(2/36，P<0.05)，見表2。MPM組孕婦有4例孕28～32周前發(fā)現(xiàn)治療失敗或再感染，增加了1個(gè)療程青霉素靜滴抗梅毒治療，后期隨訪中RPR逐漸下降，分娩前4周內(nèi)再次給予1個(gè)療程抗梅毒治療，整個(gè)孕期共3個(gè)療程，無NCS發(fā)生。MNPM組分娩前發(fā)現(xiàn)治療失敗或再感染2例，分娩前抗體滴度較孕(12±1)周無升高7例；這9例孕婦均在分娩前完成了2個(gè)療程抗梅毒治療，仍發(fā)生了NCS。

2.3 治療失敗或再感染原因

孕(12±1)周時(shí)梅毒感染孕婦治療失敗或再感染病例共6例。MPM組4例均在孕28周前發(fā)現(xiàn)RPR治療下降后再次升高4倍以上。MNPM組2例臨產(chǎn)前4周內(nèi)發(fā)現(xiàn)RPR較孕(12±1)周升高4倍以上。均無HIV感染。孕(12±1)周時(shí)均為芐星青霉素治療，發(fā)現(xiàn)治療失敗或再感染后給予腰椎穿刺腦脊液檢測，均證實(shí)存在神經(jīng)梅毒，后續(xù)治療均為青霉素靜脈滴注治療。

表2 孕(12±1)周時(shí)梅毒感染孕婦治療失敗或 再感染和NCS發(fā)生情況

@: 孕28～32周前發(fā)現(xiàn)孕期RPR較孕(12±1)周升高4倍以上，并臨時(shí)增加1個(gè)療程抗梅毒治療；#: 臨產(chǎn)前4周內(nèi)發(fā)現(xiàn)RPR較孕(12±1)周升高4倍以上，共完成了2個(gè)療程抗梅毒治療；*為Fisher精確概率計(jì)算

3 討 論

我國梅毒發(fā)病率由2000年的6.43/10萬增至2013年的32.86/10萬，發(fā)病率是歐美的2～9倍[9]。2014年，梅毒報(bào)告病例數(shù)在我國甲乙類傳染病報(bào)告中居第3位[10]。2005年梅毒發(fā)病率最高的前2名分別是上海(55.3/10萬)、浙江(35.9/10萬)[11]；2005—2010年，前3名是浙江、廣西、上海；2011—2013年，前5名是廣西、新疆、福建、浙江、上海[9]。女性隱性梅毒呈現(xiàn)兩個(gè)發(fā)病高峰，其中1個(gè)高峰在20～34歲育齡期[9]。2000—2005年，我國孕產(chǎn)婦人群梅毒抗體陽性率為0.45%[12]；2001—2015年，上海地區(qū)孕婦梅毒的患病率為0.2%～0.38%[13]；2000年，NCS報(bào)告病例數(shù)為468例，報(bào)告發(fā)病率為2.63/10萬活產(chǎn)數(shù)；2009年，報(bào)告病例數(shù)為10757例，報(bào)告發(fā)病率為60.81/10萬活產(chǎn)數(shù)；2013年，報(bào)告病例數(shù)為10032例，報(bào)告發(fā)病率為69.9/10萬活產(chǎn)數(shù)[9]。梅毒流行有加重趨勢。我國梅毒流行的危險(xiǎn)因素廣泛存在，其中孕期梅毒滴度監(jiān)測不規(guī)范也是原因之一。RPR滴度高和孕晚期診治是NCS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，要做到早期診治，需要密切監(jiān)測。

本研究孕婦均無梅毒特異臨床表現(xiàn)，根據(jù)TPPA+RPR+和既往陰性病史，屬于早期隱性梅毒，而早期隱性梅毒對胎兒具有傳染性[7]。一期和二期梅毒治療后6個(gè)月和12個(gè)月復(fù)查滴度，若有反復(fù)感染擔(dān)心可以適當(dāng)增加頻次[7]。隱性梅毒治療后6、12、24個(gè)月需復(fù)查滴度[7]。孕婦梅毒滴度復(fù)查要求特殊，治療后1、3、6、12、24個(gè)月復(fù)查，要求6個(gè)月內(nèi)下降4倍以上，12～24個(gè)月轉(zhuǎn)陰[15]，至少在孕28～32周和分娩時(shí)復(fù)查滴度[5，7，16-17]，再次感染高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦和梅毒高發(fā)地區(qū)的孕婦，可以每個(gè)月復(fù)查滴度[5，7]。根據(jù)美國CDC建議或我國“方案”，孕期發(fā)現(xiàn)梅毒感染孕婦應(yīng)該每月監(jiān)測滴度。很多孕期梅毒感染的孕婦雖然在孕早期和孕晚期完成了2個(gè)療程的抗梅毒治療，但并未遵照上述規(guī)定每月監(jiān)測滴度，本研究中僅15例進(jìn)行了每月監(jiān)測，而38例則未做到每月監(jiān)測。

MPM組>35歲與<35歲比例、非本地戶籍與本地戶籍比例、大專以上學(xué)歷與大專以下學(xué)歷的比例均高于MNPM組，說明監(jiān)測頻次與教育經(jīng)歷、年齡和人口流動有關(guān)。而監(jiān)測頻次從一定程度上說明了孕婦對該病的認(rèn)知和重視程度。梅毒感染人群中農(nóng)民最多，占31.56%，其次是家政家務(wù)和待業(yè)，占17.48%，工人9.1%，離退休人員6.13%，商務(wù)人員4.8%；在各年齡段以20～39歲梅毒病例報(bào)告數(shù)最多[9]，說明低教育經(jīng)歷和性活躍年齡段等因素與梅毒發(fā)生率有關(guān)；Li等[13]研究發(fā)現(xiàn)上海市流動人口孕婦梅毒患病率高于常駐人口孕婦。上述研究顯示低教育經(jīng)歷、流動人口人群梅毒高發(fā)，與本研究發(fā)現(xiàn)監(jiān)測頻次不規(guī)范的人群一致。

MPM組NCS病例明顯少于MNPM組。MNPM組分娩前發(fā)現(xiàn)治療失敗或再感染2例，分娩前抗體滴度較孕(12±1)周無升高7例，不能排除是否存在滴度下降后再次升高。這9例孕婦均在分娩前完成了2個(gè)療程的抗梅毒治療，仍發(fā)生了NCS。Bowon等[18]發(fā)現(xiàn)314例NCS新生兒母親接受了1次或以上產(chǎn)前檢查，43例孕婦(13.7%)在孕期接受了正規(guī)治療但其新生兒仍發(fā)生了NCS，提示孕期可能發(fā)生了治療失敗或再感染未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并追加治療從而導(dǎo)致NCS，本研究結(jié)果與之相符。MPM組孕婦治療失敗或再感染多達(dá)4例，由于發(fā)現(xiàn)和治療及時(shí)，并無NCS發(fā)生。以上說明每月監(jiān)測可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)孕期梅毒治療失敗或再感染，并及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)救和干預(yù)，可以明顯減少NCS發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，MNPM組孕期發(fā)現(xiàn)治療失敗或再感染患者少于MPM組，可能是MNPM孕婦發(fā)生了治療失敗或再感染，沒有就診而漏診。有研究發(fā)現(xiàn)早期梅毒治療后3個(gè)月時(shí)RPR滴度下降超過4倍的患者達(dá)88%，6個(gè)月時(shí)下降超過8倍的達(dá)77.8%，發(fā)生RPR血清轉(zhuǎn)換的有9.6%，12個(gè)月時(shí)發(fā)生RPR血清轉(zhuǎn)換的有17%[19-22]，即使沒有治療，梅毒滴度也可自然下降直至正常[8]。上述原因可以導(dǎo)致臨產(chǎn)前例行檢查不能發(fā)現(xiàn)孕期治療失敗或再感染，特別是滴度下降后再次升高的情況。孕婦血中梅毒螺旋體尤其是早期梅毒可傳播給胎兒，通常發(fā)生在妊娠第16～28周，有些傳播可以早達(dá)妊娠第9周[8]。孕期梅毒感染及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療可以有效防止NCS發(fā)生[8]。

孕期再感染與治療失敗有時(shí)很難區(qū)分。本研究主要探討孕期梅毒監(jiān)測頻次與防止NCS發(fā)生的關(guān)系，所以沒有將二者進(jìn)一步區(qū)分。再次感染與再次性接觸梅毒患者有關(guān)，而治療失敗主要是因?yàn)橹委熞缽男圆缓?，用青霉素類以外的藥物治療，免疫抑制狀態(tài)，如HIV感染，或并發(fā)神經(jīng)梅毒[23-24]。本研究孕期治療失敗或再感染的6例孕婦均并發(fā)神經(jīng)梅毒，后均改為青霉素靜脈滴注治療。青霉素能很好的透過血腦屏障，達(dá)到有效的殺滅濃度，而長效青霉素芐星青霉素透過血腦屏障差，達(dá)不到有效的殺滅濃度。因此，在懷疑孕婦治療失敗或再感染時(shí)，應(yīng)警惕神經(jīng)梅毒發(fā)生。

NCS不規(guī)范治療，危害巨大[25]，可以造成多臟器損害，特別是神經(jīng)梅毒，如未及時(shí)治療可導(dǎo)致腦積水、視神經(jīng)癱瘓、視神經(jīng)萎縮、腦血管梗死、偏癱、癲癇等后遺癥。我國醫(yī)療水平發(fā)展不平衡，致使許多NCS新生兒未得到及時(shí)規(guī)范治療。所以在大力提高新生兒治療保健水平的同時(shí)[26]，積極預(yù)防NCS發(fā)生就顯得尤為重要[27-28]，而孕早期梅毒陽性孕婦預(yù)防的關(guān)鍵就在于密切監(jiān)測治療失敗或再感染并及時(shí)給予正規(guī)抗梅毒治療。孕早期梅毒陽性的孕婦每月監(jiān)測梅毒滴度并及時(shí)治療，可以減少新生兒先天性梅毒的發(fā)生。