李六水 孫輝

[摘要]復(fù)方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑與甲氧芐啶組成的復(fù)方制劑，其中的2種組成成分的藥代動力學特征相類似，藥效動力學上相互協(xié)同。盡管細菌耐藥率不斷升高，但復(fù)方磺胺甲噁唑在敏感菌導(dǎo)致的尿路感染、腸道感染及呼吸系統(tǒng)感染等方面仍占有一席之地，也是卡氏肺孢子菌肺炎的首選藥物。基于一則使用復(fù)方磺胺甲噁唑治療復(fù)發(fā)性尿路感染的臨床處方案例，詳細探討復(fù)發(fā)性尿路感染的病原學、抗感染治療、使用復(fù)方磺胺甲噁唑治療的相關(guān)文獻評價及其目前的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]復(fù)方磺胺甲噁唑;復(fù)發(fā)性尿路感染;臨床價值;處方點評

[中圖分類號]R 691.3[文獻標志碼]A[文章編號]1005-0310（2019）03-0073-05

Abstract： The compound sulfamethoxazole is a compound preparation composed of sulfamethoxazole and trimethoprim， the pharmacokinetic characteristics of the two components are similar， and the pharmacodynamics are synergistic. Despite the increasing resistance rate， the compound sulfamethoxazole still has a place in the urinary， intestinal and respiratory infections caused by sensitive bacteria， and is also the drug of choice for Pneumocystis carinii pneumonia. Based on a specific prescription case， the etiologythe anti-infective therapy of recurrent urinary tract infection， the relevant literature review and current clinical application value of compound sulfamethoxazole in its treatment were discussed in detail in this article.

Keywords： The compound sulfamethoxazole; Recurrent urinary tract infection; Clinical application value; Prescription review

磺胺類抗菌藥是一類以對氨基苯磺酰胺為基本化學結(jié)構(gòu)的人工合成類廣譜抑菌藥，分子結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)、磺酰胺基和對位氨基[1]。該類藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用較青霉素、鏈霉素早，迄今已有80余年的歷史。德國科學家格哈德·多馬克（Gerhard Domagk，1895—1964）也因發(fā)現(xiàn)了磺胺類抗菌藥而獲得1939年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[2]。隨著青霉素和其他抗菌藥物的相繼問世，磺胺類抗菌藥的地位有所降低，臨床應(yīng)用范圍明顯受限。但是，這類藥物迄今仍被應(yīng)用于臨床，對流行性腦脊髓膜炎、卡氏肺孢子菌肺炎、尿路感染等感染性疾病的療效顯著，在臨床抗感染中仍占有一席之地。

復(fù)方磺胺甲噁唑（Compound sulfamethoxazole）又稱復(fù)方新諾明，是磺胺類抗菌藥中的重要品種和代表藥，它是由磺胺甲噁唑與甲氧芐啶按5∶1比例組成的復(fù)方制劑，其中包括的2種組分在藥代動力學特征上相類似，口服均吸收迅速、完全，在體內(nèi)分布廣泛，易透過血腦屏障，在腦脊液中可達有效治療濃度，腦膜有炎癥時可達同期血藥濃度的80%～90%，腦膜無炎癥時可達血藥濃度的50%[3]。磺胺甲噁唑消除t1/2為10～12 h，甲氧芐啶消除t1/2為11 h，血藥濃度時程相一致[4];二者在藥效學上相互協(xié)同，磺胺甲噁唑抑制二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶，二者在復(fù)方磺胺甲噁唑中合用，可對細菌的葉酸代謝形成雙重阻斷，抗菌活性增強，抗菌譜擴大，并可減少細菌耐藥的發(fā)生，對其他磺胺類抗菌藥耐藥的細菌如大腸桿菌、志賀菌屬對復(fù)方磺胺甲噁唑仍敏感。然而，近年來對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥的細菌亦呈增多趨勢。目前，該藥主要用于敏感菌引起的尿路感染、腸道感染、旅游者腹瀉、2歲以上小兒急性中耳炎、成人慢性支氣管炎急性發(fā)作等，也是卡氏肺孢子菌肺炎的首選藥物[5]。復(fù)方磺胺甲噁唑的不良反應(yīng)主要包括泌尿系統(tǒng)損害、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性和肝臟毒性以及消化道不適等，此外，由于復(fù)方磺胺甲噁唑可與膽紅素競爭蛋白結(jié)合部位，可使游離膽紅素升高，由于新生兒肝功能不完善，故易發(fā)生高膽紅素血癥和新生兒黃疸，甚至可能發(fā)生核黃疸。本文將根據(jù)一則使用復(fù)方磺胺甲噁唑治療復(fù)發(fā)性尿路感染的具體處方案例，詳細探討復(fù)發(fā)性尿路感染的病原學、抗感染治療、使用復(fù)方磺胺甲噁唑治療的相關(guān)文獻評價及目前應(yīng)用該藥治療的臨床價值。

1臨床處方實例

患者史某，女，28歲，體質(zhì)量60 kg，因“尿頻、尿急、尿痛、尿道燒灼感2天”于2017年9月10日初次就診?；颊?個月前（2017年4月）性生活后自覺尿痛、尿急、尿道燒灼感，自行服用“泌淋清膠囊”（1次3粒，一日3次）后明顯緩解，未予其他治療;2天前于勞累、口干后，自覺尿少、尿頻、尿急、尿痛、尿道燒熱不適，充分飲水后略有改善，自服“泌淋清膠囊”（1次3粒，一日3次）后癥狀改善仍不明顯，就診于婦產(chǎn)科，排除“陰道炎”“生殖器潰瘍”“淋病”診斷。患者自發(fā)病以來，無肉眼血尿、膿尿，無寒戰(zhàn)、發(fā)熱，無惡心、嘔吐，自覺輕微腰痛。既往體健，無月經(jīng)不調(diào)史，無外傷史，無腎小球疾病史，無近期用藥史。否認食物、藥物過敏史。體格檢查：恥骨上區(qū)壓痛（+），腰部壓痛可疑（+），其余無陽性發(fā)現(xiàn)。尿常規(guī)檢查顯示：尿白細胞計數(shù)32/μL（0～25/μL），尿蛋白（-），透明管型0/LP，顆粒管型0/LP;尿路平片（KUB）未見上尿路結(jié)石或畸形。未行尿培養(yǎng)、泌尿系超聲、靜脈尿路造影（IVU）、膀胱鏡等檢查。門診考慮診斷為“急性膀胱炎，復(fù)發(fā)性尿路感染急性發(fā)作可能”，治療上予復(fù)方磺胺甲噁唑片960 mg，2次/日，口服;并囑避免勞累，多休息，用藥期間多飲水。

2處方分析

2.1復(fù)發(fā)性尿路感染概況

尿路感染是發(fā)生于泌尿系統(tǒng)的感染性疾病，是指病原微生物在腎臟、輸尿管、膀胱和尿道異常繁殖所致的急性或慢性炎癥，它是泌尿外科最常見的疾病之一。尿路感染依據(jù)不同的標準具有不同的分類方法，如根據(jù)感染部位分為上尿路感染（感染累及腎、腎盂及輸尿管）和下尿路感染（感染累及膀胱和尿道）[6]，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為單純性尿路感染、復(fù)雜性尿路感染、反復(fù)發(fā)作性尿路感染、無癥狀性菌尿和尿道綜合征[7]。因女性尿道短闊且與外生殖器毗鄰，故女性尿路感染的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率都顯著高于男性[8]。

尿路感染如果半年內(nèi)發(fā)作≥2次，或1年內(nèi)發(fā)作≥3次，即可診斷為反復(fù)發(fā)作性尿路感染，或稱復(fù)發(fā)性尿路感染（recurrent urinary tract infections，RUTIs）[9]。RUTIs是常見的社區(qū)感染，極易反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，以育齡期女性和老年人更為多見[10]。即使是尿路結(jié)構(gòu)和功能正常的健康成年女性，RUTIs也很常見，約27%的尿路感染患者可在6個月之內(nèi)再次發(fā)作，而3%的患者6個月內(nèi)感染發(fā)作可≥3次[11]。此外，各種類型的尿路感染治療不當均可發(fā)展為RUTIs。RUTIs通常包括再發(fā)（relapse）和再感染（reinfection）[10]。再發(fā)或稱再燃、復(fù)發(fā)、細菌持續(xù)存在（bacterial persistence），是指尿路感染痊愈后2周之內(nèi)出現(xiàn)與上次感染相同的致病菌導(dǎo)致的再次感染;再感染或稱重新感染，是指在尿路感染痊愈后由不同致病菌導(dǎo)致的再次感染，或在尿路感染痊愈后的2周之后再次出現(xiàn)相同致病菌的感染[7， 10， 12-13]。

該患者尿路感染癥狀在2017年4月至2017年9月的5個月時間內(nèi)共發(fā)作2次，即半年內(nèi)發(fā)作2次，結(jié)合患者臨床癥狀和體征，可以考慮診斷為復(fù)發(fā)性尿路感染（RUTIs），本次在勞累、口干等誘因下急性發(fā)作。門診因尿路感染就診的患者中絕大多數(shù)為急性膀胱炎。

2.2RUTIs的病原學

導(dǎo)致RUTIs的病原菌主要為大腸埃希菌、腐生葡萄球菌，偶見奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬及腸球菌屬等，其中最常見的為大腸埃希菌[13]。病原菌以單一菌種多見，但在復(fù)雜性尿路感染可見兩種以上細菌混合感染，并可合并厭氧菌及真菌感染[7]。

由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致尿路感染的菌種及其耐藥性正在發(fā)生變化，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和耐萬古霉素腸球菌的比例有所增多。在醫(yī)院獲得性尿路感染中，大腸埃希菌所占比例略有降低，但仍為首位致病菌[7]。

2.3RUTIs的抗感染治療

尿路感染的治療目的在于消滅病原菌，緩解臨床癥狀，防止感染擴散甚至損害腎功能[6]。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[14]指出：RUTIs的經(jīng)驗治療宜選哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸等?！吨袊阅蚵犯腥驹\療專家共識》[7]指出：RUTIs的初次治療方案與單純性尿路感染相同，反復(fù)發(fā)作者需根據(jù)清潔中段尿培養(yǎng)的病原學結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物。《尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015版）》[15]指出：對于RUTIs的治療，應(yīng)區(qū)分患者是細菌持續(xù)存在還是再感染，若是細菌持續(xù)存在，則多為復(fù)雜性尿路感染（即指尿路感染同時伴有獲得感染或者治療失敗風險的合并疾病，如泌尿生殖道的結(jié)構(gòu)或功能異常，或其他潛在疾病[16]），應(yīng)參照復(fù)雜性尿路感染治療原則，采取外科手術(shù)方式去除或治療感染灶并給予相應(yīng)的抗菌藥物治療;再感染患者，通常尿路解剖和功能是正常的，治療主要分為急性發(fā)作期的治療和發(fā)作間期的預(yù)防。

急性發(fā)作期的治療可采用短程療法，可選用磷霉素氨丁三醇、匹美西林、呋喃妥因、喹諾酮類、第二代或第三代頭孢菌素等[13， 15]。絕大多數(shù)患者經(jīng)單劑療法或3日療法治療后，尿菌可轉(zhuǎn)陰[13]。對大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs高的地區(qū)，初次治療可選用含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、氟喹諾酮類或碳青霉烯類等藥物[16]。應(yīng)用抗菌藥物的同時，可口服碳酸氫鈉片，堿化尿液、抑制細菌生長[7]。

2.4復(fù)方磺胺甲噁唑治療RUTIs急性發(fā)作的相關(guān)文獻評價

《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[12]指出：大腸埃希菌對復(fù)方磺胺甲噁唑總體耐藥率低于20%的地區(qū)，應(yīng)將其作為RUTIs急性發(fā)作的首選藥物，劑量為960 mg，2次/日;對磺胺類過敏或總體耐藥率大于20%的地區(qū)，可選擇環(huán)丙沙星或左氧氟沙星，避免使用莫西沙星（尿中濃度低）。CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：2014—2016年，大腸埃希菌對復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率分別為59.1%、58.1%和56.4%[17-19]，2017年的監(jiān)測結(jié)果顯示，36 735株大腸埃希菌對復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率為55.7%[20]。連續(xù)多年國內(nèi)大腸埃希菌對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率均遠高于20%，提示近年來我國不宜將復(fù)方磺胺甲噁唑作為RUTIs急性發(fā)作經(jīng)驗性治療的首選藥物。故正如美國感染疾病學會（IDSA）以及歐洲臨床微生物學和感染疾病學會（ESCMID）2010年更新的《女性急性單純性膀胱炎和腎盂腎炎國際臨床實踐指南治療》[21]中指出的：“傳統(tǒng)上將復(fù)方磺胺甲噁唑作為女性急性單純性膀胱炎治療的一線藥物，并在IDSA指南中被推薦;然而，泌尿系病原體對復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率不斷升高，尤其是在美國以外的地區(qū);有證據(jù)顯示，細菌體外耐藥往往導(dǎo)致臨床治療失敗。因此有必要修改這一推薦?！贝竽c埃希菌對復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率增高，可能與長期把磺胺類藥物作為泌尿系感染經(jīng)驗治療的首選藥物廣泛使用導(dǎo)致耐藥菌株增加有關(guān)[22]。

2.5復(fù)方磺胺甲噁唑在RUTIs中的應(yīng)用價值

復(fù)方磺胺甲噁唑為廣譜抑菌藥，且主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌，尿液中的藥物濃度明顯高于血藥濃度，可用于RUTIs發(fā)作間期的預(yù)防。

1） 長期預(yù)防。在急性發(fā)作治療后1～2周，尿培養(yǎng)陰性后可以開始采用低劑量、長療程抑菌療法。預(yù)防用藥方案為復(fù)方磺胺甲噁唑240 mg口服，每24 h或48 h一次，常為睡前頓服，或甲氧芐啶100 mg口服，每24 h 2次[12，15]。至于藥物治療療程，《尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015版）》[15]指出應(yīng)“長期服用3～6個月”，《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[12]、中華醫(yī)學會《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》（2014年版）[13]和《協(xié)和抗感染手冊》[23]均指出，該方案應(yīng)連續(xù)應(yīng)用6～12個月。若停藥后仍反復(fù)發(fā)作，則應(yīng)延長用藥時間。長期用藥時，為防止腎功能損害，應(yīng)適當增加液體攝入量。

2） （女性）性生活后預(yù)防。與性生活相關(guān)的RUTIs患者，可于性生活后2 h內(nèi)單次服用復(fù)方磺胺甲噁唑240 mg預(yù)防RUTIs反復(fù)發(fā)作[15]。值得一提的是，《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[12]指出，采用復(fù)方磺胺甲噁唑進行RUTIs的長期預(yù)防或性生活后預(yù)防應(yīng)針對在大腸埃希菌對該藥總體耐藥率低于20%的地區(qū)，但其他的指南或?qū)＜夜沧R均未指出。此外，《中國女性尿路感染診療專家共識》[7]提到，對于常規(guī)抗菌藥物治療無效的RUTIs反復(fù)發(fā)作患者，可給予復(fù)方磺胺甲噁唑持續(xù)性治療，口服 6～12個月至停藥，再評估病情。

綜上，該患者因尿頻、尿急、尿痛等尿路感染癥狀初次就診，結(jié)合患者既往史和體征，考慮診斷為“急性膀胱炎，復(fù)發(fā)性尿路感染急性發(fā)作可能”，經(jīng)驗性治療采用復(fù)方磺胺甲噁唑口服，劑量為960 mg，2次/日。導(dǎo)致RUTIs的病原菌最常見的為大腸埃希菌，而結(jié)合國內(nèi)外大腸埃希菌對復(fù)方磺胺甲噁唑高耐藥率的現(xiàn)狀，并根據(jù)相關(guān)文獻的評價，可以認為經(jīng)驗性治療采用復(fù)方磺胺甲噁唑不適宜，即該處方為不適宜處方，屬于遴選藥品不適宜。經(jīng)驗性治療可以選用的藥品包括磷霉素氨丁三醇、喹諾酮類、第二代或第三代頭孢菌素等。但復(fù)方磺胺甲噁唑在RUTIs發(fā)作間期的預(yù)防等過程中仍具有一定的臨床應(yīng)用價值。

[參考文獻]

[1]劉陽洋. 腐殖酸對海拉爾河典型抗生素污染物吸附作用研究[D]. 西安：西安科技大學，2017.

[2]杜斐，邱念偉. 與免疫學有關(guān)的諾貝爾獎簡介[J]. 細胞與分子免疫學雜志，2008，24（7）： 746-749.

[3]汪復(fù)，張嬰元. 實用抗感染治療學[M]. 2版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2012.

[4]楊寶峰. 藥理學[M]. 8版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2013.

[5]華紅，劉曉松，王連心，等. 451例真實世界HIV感染患者臨床用藥規(guī)律探析[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（4）： 433-437.

[6]趙玉沛，陳孝平. 外科學[M].?3版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2015.

[7]中國女醫(yī)師協(xié)會腎臟病與血液凈化專委會. 中國女性尿路感染診療專家共識[J]. 中華醫(yī)學雜志，2017，97（36）： 2827-2832.

[8]崔嬿嬿，賈波. 留置導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的易發(fā)因素分析與防控[J]. 護士進修雜志，2018，33（8）： 753-755.

[9]沈曉潔，余日臻，許靜. 反復(fù)發(fā)作性尿路感染與特發(fā)性高鈣尿癥的關(guān)系[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（7）： 614-615.

[10]周炯，陳政，馬小軍. 多重耐藥銅綠假單胞菌引起復(fù)發(fā)性尿路感染一例[J]. 中國醫(yī)學科學院學報，2012，34（3）： 310-312.

[11]FOSTER R T Sr. Uncomplicated urinary tract infections in women[J]. Obstet Gynecol Clin North Am，2008，35（2）： 235-248.

[12]巴特利特，奧威特，范. ABX指南： 感染性疾病的診斷與治療[M]. 馬小軍，徐英春，劉正印，等譯. 2版.北京：科學技術(shù)文獻出版社，2012.

[13]那彥群，葉章群，孫穎浩，等. 2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2013.

[14]《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組.?抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2015.

[15]尿路感染診斷與治療中國專家共識編寫組. 尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015版）——尿路感染抗菌藥物選擇策略及特殊類型尿路感染的治療建議[J]. 中華泌尿外科雜志，2015，36（4）： 245-248.

[16]尿路感染診斷與治療中國專家共識編寫組. 尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015版）——復(fù)雜性尿路感染[J]. 中華泌尿外科雜志，2015，36（4）： 241-244.

[17]胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等. 2014年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測[J]. 中國感染與化療雜志，2015，15（5）： 401-410.

[18]胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等. 2015年 CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測[J]. 中國感染與化療雜志，2016，16（6）： 685-694.

[19]胡付品，郭燕，朱德妹，等. 2016年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測[J]. 中國感染與化療雜志，2017，17（5）： 481-491.

[20]胡付品，郭燕，朱德妹，等. 2017年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測[J]. 中國感染與化療雜志，2018，18（3）： 241-251.

[21]GUPTA K，HOOTON T M，NABER K G，et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women： A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases[J]. Clin Infect Dis，2011，52（5）： e103-e120.

[22]謝艷紅，匡金石，李艾紅. 尿路感染大腸埃希菌臨床分布及耐藥性分析[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床，2013，10（7）： 795-796.

[23]徐凱峰，劉正印，李劍. 協(xié)和抗感染手冊[M]. 沈陽： 遼寧科學技術(shù)出版社，2010.

（責任編輯李亞青）