李玉靜　何冰　王繼綱　李玉軍

[摘要] 目的 探討甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的臨床病理學(xué)特點，以提高對甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的認識。方法 回顧性分析青島大學(xué)附屬醫(yī)院2010年1月—2018年6月診斷的14例甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的臨床特點以及病理學(xué)表現(xiàn)。結(jié)果 2010年1月—2018年6月期間共診斷甲狀腺惡性腫瘤11 085例，其中轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤14例（均為轉(zhuǎn)移癌），占甲狀腺惡性腫瘤的0.14%。結(jié)合臨床病史、病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查，確定14例轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶分別為肺腺癌5例、肺小細胞癌4例、乳癌3例、食管鱗狀細胞癌2例。13例出現(xiàn)頸部包塊，1例查體偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)。有3例病人首發(fā)癥狀為甲狀腺結(jié)節(jié)，穿刺活檢病理均診斷為肺腺癌轉(zhuǎn)移。結(jié)論 甲狀腺轉(zhuǎn)移癌臨床罕見，確診需要結(jié)合臨床病史、病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查。肺癌是甲狀腺轉(zhuǎn)移癌最常見的原發(fā)灶。臨床癥狀以頸部包塊為主，甲狀腺結(jié)節(jié)常為肺腺癌所致甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)癥狀。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺腫瘤;腫瘤轉(zhuǎn)移;疾病特征;病理學(xué)

[中圖分類號] R736.1 ?[文獻標志碼] A ?[文章編號] ?2096-5532（2019）04-0481-04

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinicopathological characteristics of thyroid metastatic carcinoma， and to improve the understanding of thyroid metastatic carcinoma. ?Methods The clinical features and pathological findings of 14 patients diagnosed with thyroid metastatic carcinoma at the Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2010 to June 2018 were analyzed retrospectively. ?Results From January 2010 to June 2018， a total of 11 085 cases of thyroid malignant tumors was diagnosed， including 14 cases of metastatic malignant tumors （all metastatic cancers）， accounting for 0.14% of thyroid malignant tumors. With reference to clinical history， pathomorphology， and immunohistochemical examination， the primary tumors of the 14 cases of metastatic carcinoma were lung adenocarcinoma in 5 cases， small cell lung cancer in 4 cases， breast cancer in 3 cases， and esophageal squamous cell carcinoma in 2 cases. Thirteen cases had a neck mass， and one case was accidentally found to have a thyroid nodule on physical examination. Three patients had the first symptom of thyroid metastasis， and all were diagnosed with lung adenocarcinoma metastasis by needle biopsy. ?Conclusion Thyroid metastatic carcinoma is rare in clinical practice， and its diagnosis needs to be combined with clinical history， pathomorphology， and immunohistochemistry. Lung cancer is the most common primary lesion of thyroid metastasis. Cervical mass is the main clinical symptom. Thyroid metastasis is often the first symptom of thyroid metastatic carcinoma caused by lung adenocarcinoma.

[KEY WORDS] thyroid neoplasms; neoplasm metastasis; disease attributes; pathology

甲狀腺轉(zhuǎn)移癌臨床罕見，其確切的發(fā)病率尚不清楚，現(xiàn)有數(shù)據(jù)大多基于尸檢病例和病例報告。國外有文獻報道，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌占所有甲狀腺惡性腫瘤的2%，其在甲狀腺手術(shù)切除標本中的檢出率約為0.13%，而在細針穿刺細胞學(xué)標本中的檢出率為2.3%～7.5%[1-2]。在具有播散性癌癥疾病的尸檢系列中，高達10%的病例發(fā)現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移[3]。甲狀腺轉(zhuǎn)移最常見的腫瘤原發(fā)部位為腎、肺、乳房[4]。中國人甲狀腺轉(zhuǎn)移癌來自消化道腫瘤的比例較高[5-7]。從確診原發(fā)癌到出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的時間不等，有些甚至在幾十年后出現(xiàn)，給臨床診斷帶來困難，甚至造成醫(yī)療糾紛。由于發(fā)病率低，關(guān)于甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的國內(nèi)外文獻較少，并且多為個案報道。山東半島沿海地區(qū)為甲狀腺疾病的高發(fā)地區(qū)[8]，但目前尚未見甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的相關(guān)報道。2010年1月—2018年6月，青島大學(xué)附屬醫(yī)院診斷甲狀腺轉(zhuǎn)移癌14例，本研究對其臨床表現(xiàn)以及病理學(xué)特點進行回顧性分析，以期提高對甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的認識?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

2010年1月—2018年6月，在青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科診斷為甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的標本共14例，其中穿刺活檢標本8例，手術(shù)切除標本5例，細針穿刺細胞學(xué)檢查（FNA）標本1例。診斷為轉(zhuǎn)移癌均有明確的臨床及病理依據(jù)：①臨床發(fā)現(xiàn)確切原發(fā)病灶或有明確原發(fā)腫瘤病史;②組織形態(tài)學(xué)及免疫組化染色不支持甲狀腺原發(fā)腫瘤，但支持其他器官來源的腫瘤;③排除周圍器官惡性腫瘤的直接侵犯，如喉癌、鼻咽癌、下咽癌等。除1例FNA標本，其他13例標本均行相關(guān)免疫組化檢測。所用的抗體均來自羅氏公司，包括甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）、Napsin-A、CK7、CK20、GATA3、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、CDX2、P63、P40、SYN、CD56。所有病例均有存檔資料，通過電話聯(lián)系病人或者家屬進行隨訪。

2 結(jié) ?果

2.1 臨床特點

2010年1月—2018年6月，青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科共診斷甲狀腺惡性腫瘤11 075例，其中原發(fā)性惡性腫瘤11 061例，轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤14例（全部為轉(zhuǎn)移癌，占甲狀腺惡性腫瘤的0.13%）。原發(fā)性惡性腫瘤中，甲狀腺乳頭狀癌10 704例 （占原發(fā)性惡性腫瘤的96.77%），濾泡癌137例（1.24%），髓樣癌133例（1.20%），低分化癌17例（0.16%），未分化（間變性）癌40例（0.36%），顯示胸腺樣分化的癌6例（0.05%），鱗狀細胞癌7例（0.06%），淋巴瘤17例（0.16%）。

本文14例甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶依次為肺腺癌5例，肺小細胞癌4例，乳癌3例，食管鱗狀細胞癌2例。13例發(fā)現(xiàn)頸部包塊、1例查體偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)就診。有3例病人首發(fā)癥狀為甲狀腺結(jié)節(jié)，穿刺活檢病理診斷為肺腺癌轉(zhuǎn)移。從確診原發(fā)腫瘤到出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的最長時間為16年（乳癌病人）。13例病人發(fā)現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移灶時，已經(jīng)有其他器官或淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，僅有1例甲狀腺為唯一轉(zhuǎn)移部位，這提示惡性腫瘤發(fā)生甲狀腺轉(zhuǎn)移時往往伴隨其他部位的轉(zhuǎn)移，尤其是頸部淋巴結(jié)。

2.2 病理學(xué)特點

本文7例轉(zhuǎn)移性乳癌和肺腺癌病例中，有6例呈現(xiàn)乳頭狀或微乳頭狀結(jié)構(gòu)的生長方式，1例呈現(xiàn)腺管樣生長方式。與原發(fā)的甲狀腺乳頭狀癌相比，7例轉(zhuǎn)移性腺癌在甲狀腺組織中均呈多結(jié)節(jié)分布，而非單個結(jié)節(jié);呈乳頭狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)移性腺癌缺少甲狀腺乳頭狀癌的細胞核特點，細胞核更圓，可見小核仁。肺小細胞癌和食管鱗狀細胞癌形成的轉(zhuǎn)移灶則呈實片狀的生長方式。

本文3例穿刺標本（2例轉(zhuǎn)移性食管癌，1例轉(zhuǎn)移性肺小細胞癌）組織內(nèi)未見甲狀腺組織，其余10例標本轉(zhuǎn)移癌周邊均為良性的甲狀腺組織，未見淋巴組織浸潤，濾泡大小不一，濾泡間可見增生的纖維組織，符合結(jié)節(jié)性甲狀腺腫改變。其中1例可見小濾泡結(jié)構(gòu)，濾泡較擁擠，細胞呈立方狀，考慮為腺瘤樣增生。

免疫組化結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性肺腺癌CK7、TTF-1、Napsin-A呈陽性表達，轉(zhuǎn)移性肺小細胞癌CK7、SYN、CD56呈陽性表達，轉(zhuǎn)移性乳癌CK7、ER、PR、GATA3呈陽性表達，轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌P63、P40呈陽性表達。

2.3 隨訪

本文14例甲狀腺轉(zhuǎn)移癌病人中獲隨訪9例，失訪5例。隨訪時間最長為2年。獲隨訪的9例病人中，3例死亡，生存期分別為1、1、2年;6例生存，其中2例出院后未復(fù)發(fā)，2例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，1例正在接受化療。

3 討 ?論

理論上而言，任何部位的惡性腫瘤都有可能發(fā)生甲狀腺轉(zhuǎn)移。既往有文獻報道，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌常見的原發(fā)灶是腎癌或肺癌[9-10]，不同的地區(qū)有所不同。CHUNG等[11]總結(jié)了自2000年以來所有在PubMed中檢索到的374例甲狀腺轉(zhuǎn)移癌病例，最常見的原發(fā)灶依次為腎癌、結(jié)直腸癌、肺癌和乳癌。根據(jù)較早的文獻報道，北美地區(qū)人群甲狀腺轉(zhuǎn)移癌原發(fā)灶以腎細胞癌和乳癌居多[9，12]，歐洲以肺癌為主[1]，而亞洲以肺癌及消化道腫瘤居多[6，13]。本文結(jié)果顯示，肺癌是甲狀腺轉(zhuǎn)移癌最常見的原發(fā)灶，其次是乳癌和食管癌，這可能和近年來這些腫瘤在我國居民中的高發(fā)有關(guān)。但是，本組病例中無腎癌轉(zhuǎn)移病例。同期我院經(jīng)病理診斷的腎癌有2 935例，其中轉(zhuǎn)移性腎細胞癌有122例（4.2%），最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺（52例）和骨（30例），提示甲狀腺并非腎細胞癌的好發(fā)轉(zhuǎn)移部位。

原發(fā)灶出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的時間可以很長，本組有病例從確診原發(fā)腫瘤到出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的最長時間為16年。根據(jù)以往報道，乳癌甲狀腺轉(zhuǎn)移的平均時間為131個月，這可能與乳癌的治療效果相對較好有關(guān)[9]。由于積極的治療，有一部分腫瘤細胞在靶器官內(nèi)長期“靜止”，只有等到條件出現(xiàn)改變時才出現(xiàn)復(fù)發(fā)。除乳癌外，有文獻報道，腎細胞癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的時間也可超過15年[13]。大樣本的文獻復(fù)習(xí)表明，結(jié)直腸癌、腎癌、乳癌是出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移間隔時間最長的3種惡性腫瘤，而肺小細胞癌出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移的時間相對較短，最長間隔時間為2年[4，11]。

根據(jù)文獻報道，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌既可以發(fā)生于正常甲狀腺組織中，也可以發(fā)生于存在基礎(chǔ)病變的甲狀腺組織中。約44.2%的轉(zhuǎn)移癌發(fā)生于有病變的甲狀腺組織，這些病變包括濾泡性腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺癌或者橋本甲狀腺炎[11]。但本研究結(jié)果顯示，周邊甲狀腺組織常伴隨結(jié)節(jié)性甲狀腺腫改變，未發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎或原發(fā)甲狀腺癌。出現(xiàn)這種差別的原因可能與本組病例較少有關(guān)（僅11例周邊可見甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)）;另外，穿刺組織由于取材有限，難以觀察到周邊組織的全貌，準確的病理診斷存在一定難度。此外，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性肺腺癌及乳癌會出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，這時需要仔細觀察細胞核的形態(tài)以與甲狀腺乳頭狀癌相鑒別。甲狀腺乳頭狀癌的細胞核具有特殊的形態(tài)學(xué)特點：毛玻璃樣、核溝、核內(nèi)包涵體。值得注意的是，無論是肺腺癌還是乳癌，在轉(zhuǎn)移灶中均可能出現(xiàn)微乳頭結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為獨立的小乳頭，缺乏軸心結(jié)構(gòu)，并且其細胞核不具有甲狀腺乳頭狀癌的特點。以上形態(tài)學(xué)特點與甲狀腺乳頭狀癌有很大差別，對轉(zhuǎn)移癌的診斷有重要的提示作用。

甲狀腺轉(zhuǎn)移癌臨床罕見，診斷也較困難，常被誤診為甲狀腺原發(fā)腫瘤。有研究表明，病理診斷為甲狀腺原發(fā)腫瘤的部分病例在回顧性分析時，可能得出繼發(fā)性腫瘤的結(jié)論[14-15]。甲狀腺轉(zhuǎn)移癌通常是隱匿的，僅有少數(shù)甲狀腺轉(zhuǎn)移癌病人有臨床癥狀。目前大多數(shù)學(xué)者認為，甲狀腺不易發(fā)生轉(zhuǎn)移癌的原因如下。①正常甲狀腺組織雖血液循環(huán)較豐富，但缺乏過濾功能，癌細胞不易停留。②甲狀腺腺體內(nèi)的高碘、高氧環(huán)境可抑制癌細胞生長[16]。值得注意的是，一些病人可能以甲狀腺結(jié)節(jié)伴有頸部淋巴結(jié)大為首發(fā)癥狀。本組中有3例肺腺癌病人以甲狀腺結(jié)節(jié)就診。北京協(xié)和醫(yī)院近期的一項研究顯示，臨床上約34.4%的甲狀腺轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同時被發(fā)現(xiàn)（或者先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶），這其中肺癌約占72.7%（8/11），并且這些病人大多伴隨其他部位的轉(zhuǎn)移灶[10]。

甲狀腺轉(zhuǎn)移癌在診斷時，應(yīng)結(jié)合多種手段，綜合評估以免誤診。①詳細詢問病史，尤其是對于有惡性腫瘤病史的病人。研究表明，有惡性腫瘤病史的病人如發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，患甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的概率要高于原發(fā)性甲狀腺癌[14]。確切的臨床病史、多發(fā)性結(jié)節(jié)同時伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示有轉(zhuǎn)移癌的可能性，尤其是對于有腎癌、肺腺癌、乳癌、食管癌等病史者。影像學(xué)檢查對判斷是否為甲狀腺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)缺乏特異性。甲狀腺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)可為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，或可能彌漫整個甲狀腺[17]。②FNA或病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢查對于判斷甲狀腺轉(zhuǎn)移癌有高靈敏度及特異度[18]，原發(fā)癌常陽性表達Tg、TTF-1或降鈣素，而轉(zhuǎn)移癌常不表達這些標志物，卻表達其起源組織相關(guān)的特異性標志物[19]。③PET-CT檢查對甲狀腺轉(zhuǎn)移癌有較高的診斷率[20]。④超聲檢查廣泛應(yīng)用于甲狀腺疾病診斷，能早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，并且能對大多數(shù)結(jié)節(jié)的良惡性作出診斷[14]。

惡性腫瘤出現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移時往往伴隨其他部位的轉(zhuǎn)移，特別是頸部淋巴結(jié)，表明甲狀腺轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤的晚期。但有部分病人甲狀腺手術(shù)后仍可達到超過10年的無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存期[12]。由于樣本量較小、腫瘤類型的多樣以及各中心治療方案的差異，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌的預(yù)后特點仍不明確。本研究由于隨訪時間較短，多數(shù)病人仍在接受治療，不能確切統(tǒng)計病人復(fù)發(fā)以及生存情況。從已有數(shù)據(jù)來看，甲狀腺全切除術(shù)似乎是首選的治療方法[21]。但是術(shù)前診斷和完整評估可以避免不必要的甲狀腺切除術(shù)[22]。對于早期發(fā)現(xiàn)的甲狀腺轉(zhuǎn)移癌可以積極行手術(shù)切除。有資料顯示，接受手術(shù)治療的病人平均生存時間長于未接受手術(shù)治療者[23]，尤其當(dāng)甲狀腺是唯一轉(zhuǎn)移部位時，手術(shù)可改變部分病人的預(yù)后。甲狀腺轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤的晚期表現(xiàn)，預(yù)后較差，對有彌漫性轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)行全身綜合治療，包括內(nèi)分泌治療、放化療等，但對于不能確定腫瘤來源或臨床發(fā)現(xiàn)壓迫氣管、食管等的病人，雖有彌漫性轉(zhuǎn)移也可以考慮手術(shù)治療。

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（本文編輯 馬偉平）